Study of APOBEC3 family involved in early tumorigenesis of EB virus-infected epithelial cells.

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Epstein-Barrウイルス（EBV）は、成人の大部分が感染している普遍的なウイルスであるが、Bリンパ腫や、EBV関連胃がん（胃がんの約10%）、上咽頭がん等の発生に関わっている。 APOBEC3(A3)ファミリーは、ヒトでは７つの遺伝子が存在し、DNAのシチジンをウリジンへ変換するDNA編集酵素である。A3ファミリーの発現は、主にI型インターフェロン（IFN）により誘導され、増殖が盛んなウイルスゲノムに変異を導入して複製を阻害する。また、宿主ゲノムやミトコンドリアゲノムへ変異を導入する可能性も、指摘されている。EBV関連胃がんは、A3ファミリーを高発現している。しかし、核に局在し宿主ゲノムに変異を挿入するA3Bの活性は、EBVのウイルスタンパク質BORF2により抑制される。一方、細胞質に局在するA3の腫瘍化における役割は明らかにされていない。即ち、A3がEBV関連上皮系腫瘍の発生を抑制するのか促進するのかは、いまだ見解が分かれている。応募者は、EBVの感染によって、胃上皮細胞でDNA編集酵素A3ファミリーの発現が誘導され、それに伴いミトコンドリアゲノムの変異が導かれることを発見した。A3ファミリーのうち、A3A, A3Cの過剰発現がミトコンドリアゲノムの変異を誘導したが、その活性はA3Cのほうが強かった。このため、A3Cの発現量を正確にモニタリングし、高発現細胞株を分離する実験系の確立をおこなうと共に、ウイルス感染後の経時的なミトコンドリアゲノムの変異と、A3Cタンパク質発現量を測定した。その結果、両者はウイルス感染後24時間まで経時的に増加していた。次にA3C-eGFP融合タンパク質を用いて細胞内局在を解析すると、A3Cは主にミトコンドリアに局在していた。現在、相同組換えベクター作成と共に、A3C欠損株を作成し、ウイルス感染後ミトコンドリア変異の変化を調べている。