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ストレスがTH17細胞のプロテアーゼの発現上昇と関節炎増悪に寄与する機構の解明

阐明应激导致 TH17 细胞蛋白酶表达增加和关节炎恶化的机制

基本信息

批准号：
22K07133
负责人：
榛葉旭恒
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

PTSDなどの精神疾患患者は関節リウマチを合併するリスクが高まることが報告されていることから、ストレス時に分泌される因子は自己免疫疾患の発症と増悪に寄与する可能性がある。申請者は以前に副腎皮質ステロイドホルモンであり免疫抑制剤でもあるグルココルチコイドが、自己免疫疾患の発症を促進するTH17細胞の分化をむしろ助ける作用を持つことを発見していた。この発見から、ストレス時に産生されるグルココルチコイドがＴＨ17細胞の分化や機能を促進して、関節リウマチの病態を悪化させるという仮説を見出すに至った。この仮説を検証するため、Ｔ細胞特異的にグルココルチコイド受容体（ＧＲ）が欠損するCD4Cre-GRcKOマウスと、関節リウマチモデルであるＳＫＧマウスを交配し、関節リウマチの炎症時にグルココルチコイドがＴ細胞に与える作用を調べた。その結果、cKOマウスはコントロールマウスに比べて下肢関節の炎症の程度が低く、関節に浸潤したＴＨ１７細胞の割合も減少していたことから、関節リウマチモデルにおいてもグルココルチコイドがTH17細胞の割合を増加させ、病態の悪化に寄与することが示唆された。加えて、cKOマウスでは関節部に浸潤する好中球の細胞数が減少していたことから、TH17細胞が産生するIL-17が好中球の動員に繋がったと考えられる。グルココルチコイドはTH17細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ25（MMP25）の発現を誘導する可能性がある。関節部のT細胞を単離した際には、ｃKOマウスのMMP25の発現が減少したことから、関節リウマチモデルにおいてもグルココルチコイドがMMP25の発現誘導に寄与することが示唆された。また、RNA-seqの結果から、MMP25がTH1、TH2、Tregなど他のT細胞サブセットに発現していないことを発見した。

PTSD patients with psychiatric disorders are more likely to report increased levels of factors secreted in their own immune disorders. The applicant has previously demonstrated the role of immunosuppressive agents in promoting the differentiation of TH17 cells in the development of immune disorders. The differentiation function of TH17 cells is promoted when the cells are developed, and the pathological changes of TH17 cells are observed. This is the case when T cell-specific receptor (GR) is deficient in CD4-GRcKO, and when SKG is deficient in GR, it modulates the role of GR in T cell-specific inflammation. As a result, the degree of inflammation in lower limb joints was lower than that in lower limb joints, and the number of TH17 cells in joint infiltration was reduced. IL-17 production by TH17 cells and mobilization of IL-17 cells in the right knee joint decreased. The possibility of induction of MMP25 in TH17 cells is discussed. The expression of MMP-25 in T cells at the joints was decreased during the separation of T cells from the joints. The results of RNA-seq, MMP-25, TH1, TH2, Treg and other T cells were detected.