ストレスがTH17細胞のプロテアーゼの発現上昇と関節炎増悪に寄与する機構の解明

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PTSDなどの精神疾患患者は関節リウマチを合併するリスクが高まることが報告されていることから、ストレス時に分泌される因子は自己免疫疾患の発症と増悪に寄与する可能性がある。申請者は以前に副腎皮質ステロイドホルモンであり免疫抑制剤でもあるグルココルチコイドが、自己免疫疾患の発症を促進するTH17細胞の分化をむしろ助ける作用を持つことを発見していた。この発見から、ストレス時に産生されるグルココルチコイドがＴＨ17細胞の分化や機能を促進して、関節リウマチの病態を悪化させるという仮説を見出すに至った。この仮説を検証するため、Ｔ細胞特異的にグルココルチコイド受容体（ＧＲ）が欠損するCD4Cre-GRcKOマウスと、関節リウマチモデルであるＳＫＧマウスを交配し、関節リウマチの炎症時にグルココルチコイドがＴ細胞に与える作用を調べた。その結果、cKOマウスはコントロールマウスに比べて下肢関節の炎症の程度が低く、関節に浸潤したＴＨ１７細胞の割合も減少していたことから、関節リウマチモデルにおいてもグルココルチコイドがTH17細胞の割合を増加させ、病態の悪化に寄与することが示唆された。加えて、cKOマウスでは関節部に浸潤する好中球の細胞数が減少していたことから、TH17細胞が産生するIL-17が好中球の動員に繋がったと考えられる。グルココルチコイドはTH17細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ25（MMP25）の発現を誘導する可能性がある。関節部のT細胞を単離した際には、ｃKOマウスのMMP25の発現が減少したことから、関節リウマチモデルにおいてもグルココルチコイドがMMP25の発現誘導に寄与することが示唆された。また、RNA-seqの結果から、MMP25がTH1、TH2、Tregなど他のT細胞サブセットに発現していないことを発見した。