Elucidation of the tumor suppression mechanism and physiological function of novel long noncoding RNA transcribed from INK4 locus

近年、複数の長鎖ノンコーディングRNA（long noncoding RNA; lncRNA）が癌遺伝子あるいは癌抑制遺伝子として機能していることが明らかとなり、癌とlncRNAとの関連に注目が集まりつつある。最近申請者は、癌抑制に重要なINK4遺伝子座から転写される新規lncRNA（associated negative regulation of cell proliferation; ANROCと命名)を同定した。これまでの予備的実験結果として、ANROCが細胞周期のG2/M期進行阻害を介して、子宮頸癌細胞HeLaの増殖を抑制することを見出した。このことから、ANROCは癌抑制遺伝子として機能している可能性が考えられる。しかしANROCの作用機構や生理機能は不明である。本研究では、ANROCによる細胞増殖抑制機構を明らかにし、さらにANROCが生体内で癌抑制遺伝子として機能しているか、その生理機能を明らかにすることを目的とした。当該年度に実施した研究の結果、舌癌細胞においてANROCは、細胞増殖を抑制する機能を持つが、肺癌細胞、大腸癌細胞、咽頭癌細胞においては、ANROCは機能していないことが明らかとなった。これらの結果から、ANROCは組織特異的に機能していることが考えられた。これまで報告されているlncRNAの機能として、自身がコードされている染色体領域近傍の遺伝子発現制御に関与していることが報告されている。しかし、本研究の結果、ANROCは、自身がコードされているINK4遺伝子座内に存在するp15,p16,ARF遺伝子の転写制御には関与しないことが明らかとなった。このことから、ANROCはシス領域の転写制御ではなく、トランス領域の転写制御に関与するのではないかと考えられた。

近年、複数の長鎖ノンコーディングRNA（long noncoding RNA; lncRNA）が癌遺伝子あるいは癌抑制遺伝子として機能していることが明らかとなり、癌とlncRNAとの関連に注目が集まりつつある。最近申請者は、癌抑制に重要なINK4遺伝子座から転写される新規lncRNA（associated negative regulation of cell proliferation; ANROCと命名)を同定した。これまでの予備的実験結果として、ANROCが細胞周期のG2/M期進行阻害を介して、子宮頸癌細胞HeLaの増殖を抑制することを見出した。このことから、ANROCは癌抑制遺伝子として機能している可能性が考えられる。しかしANROCの作用機構や生理機能は不明である。本研究では、ANROCによる細胞増殖抑制機構を明らかにし、さらにANROCが生体内で癌抑制遺伝子として機能しているか、その生理機能を明らかにすることを目的とした。当該年度に実施した研究の結果、舌癌細胞においてANROCは、細胞増殖を抑制する機能を持つが、肺癌細胞、大腸癌細胞、咽頭癌細胞においては、ANROCは機能していないことが明らかとなった。これらの結果から、ANROCは組織特異的に機能していることが考えられた。これまで報告されているlncRNAの機能として、自身がコードされている染色体領域近傍の遺伝子発現制御に関与していることが報告されている。しかし、本研究の結果、ANROCは、自身がコードされているINK4遺伝子座内に存在するp15,p16,ARF遺伝子の転写制御には関与しないことが明らかとなった。このことから、ANROCはシス領域の転写制御ではなく、トランス領域の転写制御に関与するのではないかと考えられた。