加齢性疾患克服に向けた漸進型の老化細胞除去療法の確立

加齢性疾患の発症原因の１つとして細胞老化を起こした老化細胞が注目されており、老化細胞の選択的除去法（セノセラピー）が様々なグループから報告されている。老化細胞の選択的除去薬剤はセノリティックドラッグと呼称され、我々はBRD4を標的分子とするARV825がセノリティックドラッグであることを見出していた。しかし、ARV825をはじめ、既報のセノリティックドラッグは老化細胞を完全に除去する能力はなく、生き残った老化細胞の特徴をRNA-seq解析で調べたところ、炎症に関与する分子の発現上昇が認められた。そのため、セノリティックドラッグ処理後に生き残る老化細胞がセノリティックドラッグによる加齢性疾患の治療効果を減弱させる可能性があるため、老化細胞をより効率良く除去する方法の開発を目指した。以前の研究からARV825による老化細胞除去メカニズムとしてオートファジーの関与を見出していた。そこで、より詳細な細胞死誘導メカニズムを明らかにすることで老化細胞の弱点に迫ることとした。老化細胞にARV825を処理した際に生じるオートファジーは、実はオートリソソームが分解されず残存していた。実際にARV825処理後のリソソーム内pHの酸性化減弱が原因の１つであることを見出した。さらに、電顕解析などからオートリソソーム内にミトコンドリア蓄積が観察され、ミトコンドリア膜電位も低下していたことから異常ミトコンドリアの蓄積がROS産生を通じてARV825による老化細胞の細胞死誘導に関与する可能性を明らかにした。実際にARV825処理後に生き残った老化細胞のミトコンドリアは膜電位が回復していたことから、ミトコンドリアを標的とすることでより効率良く老化細胞を除去できることを想定している。

加齢性疾患の発症原因の１つとして細胞老化を起こした老化細胞が注目されており、老化細胞の選択的除去法（セノセラピー）が様々なグループから報告されている。老化細胞の選択的除去薬剤はセノリティックドラッグと呼称され、我々はBRD4を標的分子とするARV825がセノリティックドラッグであることを見出していた。しかし、ARV825をはじめ、既報のセノリティックドラッグは老化細胞を完全に除去する能力はなく、生き残った老化細胞の特徴をRNA-seq解析で調べたところ、炎症に関与する分子の発現上昇が認められた。そのため、セノリティックドラッグ処理後に生き残る老化細胞がセノリティックドラッグによる加齢性疾患の治療効果を減弱させる可能性があるため、老化細胞をより効率良く除去する方法の開発を目指した。以前の研究からARV825による老化細胞除去メカニズムとしてオートファジーの関与を見出していた。そこで、より詳細な細胞死誘導メカニズムを明らかにすることで老化細胞の弱点に迫ることとした。老化細胞にARV825を処理した際に生じるオートファジーは、実はオートリソソームが分解されず残存していた。実際にARV825処理後のリソソーム内pHの酸性化減弱が原因の１つであることを見出した。さらに、電顕解析などからオートリソソーム内にミトコンドリア蓄積が観察され、ミトコンドリア膜電位も低下していたことから異常ミトコンドリアの蓄積がROS産生を通じてARV825による老化細胞の細胞死誘導に関与する可能性を明らかにした。実際にARV825処理後に生き残った老化細胞のミトコンドリアは膜電位が回復していたことから、ミトコンドリアを標的とすることでより効率良く老化細胞を除去できることを想定している。