Elucidation of the folate metabolic pathway unique to neuroblastoma cells

阐明神经母细胞瘤细胞独特的叶酸代谢途径

基本信息

  • 批准号:
    22K07194
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

小児がんの一種である神経芽腫の一部の症例でMYCN遺伝子の増幅(MYCN増幅)が認められる。これまでに研究代表者はMYCN増幅を示す神経芽腫細胞がヌクレオチドの合成を阻害する葉酸代謝拮抗剤に対して高い感受性を示すことを明らかにした(Yamashita K et al., Cancer Science, 2020)。その一方で、MYCN遺伝子数が正常(MYCN正常)の神経芽腫細胞が抵抗性となる分子メカニズムは未解明であった。葉酸代謝拮抗剤は大腸がんなどの成人がんに対して広く用いられており、DNAの新規合成を阻害するという作用機序を考えた時、活発に増殖しているMYCN正常の神経芽腫細胞が高度に耐性化している理由に興味が持たれた。予備的な検討の結果、MYCN正常の神経芽腫細胞は葉酸代謝拮抗剤によって遮断された葉酸代謝経路を迂回してヌクレオチドを合成できる新奇な代謝経路を備えている可能性が示唆された。そこで、本研究ではMYCN増幅の有無によって異なる葉酸代謝経路の全貌を解明し、既存の葉酸代謝拮抗剤への抵抗性の解除、あるいはMYCN正常型に特徴的な葉酸代謝経路の阻害を作用機序とする新しい治療標的分子を同定することが最終目標である。初年度は研究対象となる遺伝子群の絞り込みを行った。更に、RNAiによる遺伝子ノックダウンとその検証実験、CRISPR-Cas9による遺伝子ノックアウト株の取得を試みた。
A small number of cases of cerebral edema were identified. This study was conducted by a representative of MYCN, which showed that folate metabolism antagonists were highly susceptible to inhibition of folate synthesis in human neuroblastoma cells (Yamashita K et al., Cancer Science, 2020)。The number of MYCN genes is normal (MYCN is normal) and the number of MYCN genes is normal (MYCN is normal). Folate metabolism antagonists are highly resistant to growth in MYCN normal neuroblastoma cells due to their mechanisms of action in large intestine and adults. The results of the preliminary study showed that MYCN normal neuroblastoma cells had the possibility of blocking the folate metabolic pathway by a novel pathway. This study aims to clarify the overall picture of folic acid metabolic pathway with or without variation in MYCN amplitude, to remove the resistance of existing folic acid metabolic antagonists, and to identify novel therapeutic target molecules that inhibit folic acid metabolic pathway in MYCN normal form. In the early years of research, the study group was divided into two groups: In addition, RNAi detection, CRISPR-Cas9 detection, and acquisition of CRISPR-Cas9 strains are also discussed.

项目成果

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