ARP8による複製ストレス応答制御と発がんの関連

ARP8对复制应激反应的调节与癌发生的关系

• 批准号: 22K07212
• 负责人: 孫 継英
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07212/
• 关键词: ARP8 phosphorylation; 複製障害; 発がん; INO80複合体; リン酸化; 複製ストレス

放射線や抗がん剤で誘導されたDNAの損傷は、その修復エラーによって突然変異や染色体構造異常などを誘導する。それによる遺伝情報の改変は、がんや白血病など悪性腫瘍の発症に繋がることが知られている。我々は、DNA二本鎖切断修復に関連するリン酸化酵素ATM及び複製フォーク障害に関わるリン酸化酵素ATRが転写、複製、修復などのDNA代謝を制御するクロマチンリモデリング複合体であるINO80複合体の構成因子ARP8をリン酸化することを報告している。培養細胞を用いた研究でARP8のリン酸化は抗がん剤エトポシドによる二次性白血病の疾患特異的染色体転座を抑制することや複製フォーク障害の修復に関与していることが明らかになっている。細胞レベルで複製ストレス応答機構におけるARP8リン酸化の意義をさらに明らかにするとともに、放射線照射または抗がん剤など化合物による発がん実験やがん細胞の染色体不安定性への関与について個体レベルでの解明が必要性と考えた。そこで、同研究所に所属する研究者の協力によりCRISPR-Cas9によるゲノム編集を用いた技術でARP8のリン酸化欠損マウスの作製を行なった。この方法は標的配列に対するガイドRNA、塩基置換したドナーDNA及びCas9タンパク質を野生型マウスの受精卵含む卵管へ注入した後エレクトロポレーションにより受精卵に導入するという方法である。この方法よりマウスARP8の遺伝子のリン酸化場所において一塩基置換されたC57BL/6系統のARP8のリン酸化欠損マウスの作製ができた。

Radiation や resistance が ん tonic で induced さ れ た の DNA damage は, そ の repair エ ラ ー に よ っ て suddenly - different や abnormal chromosome structure な ど を induced す る. そ れ に よ る heritage 伝 intelligence の change - は, が ん や leukemia な ど 悪 sex is swollen sores の 発 disease に 繋 が る こ と が know ら れ て い る. I 々 は, 2 lock cut DNA repair に masato even す る リ ン ATM and acidification enzyme び copy フ ォ ー ク handicap of に masato わ る リ ン acidification enzyme ATR が planning to write, replication, repair な ど の DNA metabolism を suppression す る ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ complex で あ る INO80 complex の constitute factor ARP8 を リ ン acidification す る こ と し を report Youdaoplaceholder0 て る. Cultured cells を with い た research で ARP8 の リ ン acidification は resistance が ん tonic エ ト ポ シ ド に よ る secondary leukemia の disease specific chromosome planning a を inhibit す る こ と や copy フ ォ ー ク handicap of の repair に masato and し て い る こ と が Ming ら か に な っ て い る. Cell レ ベ ル で copy ス ト レ ス 応 answer institutions に お け る ARP8 リ ン acidification の meaning を さ ら に Ming ら か に す る と と も に, radiation ま た は resistance が ん tonic な ど compound に よ る 発 が ん be 験 や が の ん cell chromosome labile へ の masato and に つ い て individual レ ベ ル で の interpret が necessity と exam え た. そ こ で, with research institute に belongs す る researchers の together に よ り CRISPR - Cas9 に よ る ゲ ノ compiling を ム with い た technology で ARP8 の リ ン acidification owe loss マ ウ ス の cropping を line な っ た. こ の way は mark with column に す seaborne る ガ イ ド RNA, salt replacement し た ド ナ ー DNA and び Cas9 タ ン パ ク qualitative を wild-type マ ウ ス の へ injected into fertilized eggs contain む eggs し た after エ レ ク ト ロ ポ レ ー シ ョ ン に よ り fertilized egg に import す る と い う method で あ る. こ の way よ り マ ウ ス ARP8 の posthumous son 伝 の リ ン acidification places に お い て a salt base displacement さ れ た C57BL / 6 system の ARP8 の リ ン acidification owe loss マ ウ ス の cropping が で き た.

项目成果

Involvement of ARP8 phosphorylation in the regulation of replication stress response

ARP8 磷酸化参与复制应激反应的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujino Shu;Sun Jying;Nakayama Shinya;Horikoshi Yasunori;Kinugasa Yasuha;Ishida Mari;Sakai Chiemi;Ike Takeshi;Doi Shigehiro;Masaki Takao;Tashiro Satoshi;Jiying Sun and Satoshi Tashiro
• 通讯作者: Jiying Sun and Satoshi Tashiro

A combination of iohexol and ionizing radiation enhances kidney injury on contrast-induced nephropathy via increasing DNA damage

碘海醇和电离辐射的组合通过增加 DNA 损伤来增强造影剂肾病的肾损伤

• 发表时间: 2022
• 作者: Jying Sun ;Shu Fujino; Shinya Nakayama ;Yasunori Horikoshi ;Yasuha Kinugasa ;Mari Ishida;Chiemi Sakai;Takeshi Ike;Shigehiro Do;Takao Masak;Satoshi Tashiro
• 通讯作者: Satoshi Tashiro

A Combination of Iohexol Treatment and Ionizing Radiation Exposure Enhances Kidney Injury in Contrast-Induced Nephropathy by Increasing DNA Damage

• DOI: 10.1667/rade-21-00178.1
• 发表时间: 2022-04-01
• 期刊: RADIATION RESEARCH
• 影响因子: 3.4
• 作者: Fujino, Shu;Sun, Jying;Tashiro, Satoshi
• 通讯作者: Tashiro, Satoshi