化学放射線療法耐性直腸癌に対するフェロトーシス誘導療法の開発

局所進行直腸癌に対する術前化学放射線療法 (Chemoradiotherapy: CRT) は、原発巣を縮小させ手術を容易にするだけでなく、局所再発率を低下させる効果があり本邦でも徐々に普及しつつある。しかし、その奏効性は患者によって大きな相違があり、CRTの治療効果を高めることが直腸癌患者の予後向上を考える上で最も重要である。CRT後の完全奏功率はわずか10%前後と低く、各患者で同様の効果が得られないという問題点がある。CRT奏功率を改善し、進行直腸癌に対する新たな治療法を開発することは臨床成績の向上にとって重要な課題である。そこで我々は、鉄依存的な細胞死＝フェロトーシスに注目した。抗脂質酸化機構の阻害（フェロトーシスの誘導）により、CRT増感作用を惹起させ、効率的に細胞死をもたらすことができるのではないかと考えた。大腸癌細胞株Caco2を用いて、フェロトーシスを誘導する化合物の一つであるRSL3(RAS-selective lethal 3)の効果を検証する実験を行った。抗がん剤5-FUを添加し、24時間培養した後、大腸癌細胞株が死なないことが確認されている放射線量である4グレイを照射した。照射7日後に、細胞を回収し、96ウェルプレートに蒔きなおし、オーバーナイトで培養した。その後、RSL3を添加し、24時間培養した後、細胞の生存率を測定した。結果は、RSL3によるフェロトーシスは放射線照射群で強く誘導されることが分かった。これらのことから、フェロトーシス誘導治療を加えることにより放射線の持つ抗腫瘍効果が増強される可能性が示唆された。

局所進行直腸癌に対する術前化学放射線療法 (Chemoradiotherapy: CRT) は、原発巣を縮小させ手術を容易にするだけでなく、局所再発率を低下させる効果があり本邦でも徐々に普及しつつある。しかし、その奏効性は患者によって大きな相違があり、CRTの治療効果を高めることが直腸癌患者の予後向上を考える上で最も重要である。CRT後の完全奏功率はわずか10%前後と低く、各患者で同様の効果が得られないという問題点がある。CRT奏功率を改善し、進行直腸癌に対する新たな治療法を開発することは臨床成績の向上にとって重要な課題である。そこで我々は、鉄依存的な細胞死＝フェロトーシスに注目した。抗脂質酸化機構の阻害（フェロトーシスの誘導）により、CRT増感作用を惹起させ、効率的に細胞死をもたらすことができるのではないかと考えた。大腸癌細胞株Caco2を用いて、フェロトーシスを誘導する化合物の一つであるRSL3(RAS-selective lethal 3)の効果を検証する実験を行った。抗がん剤5-FUを添加し、24時間培養した後、大腸癌細胞株が死なないことが確認されている放射線量である4グレイを照射した。照射7日後に、細胞を回収し、96ウェルプレートに蒔きなおし、オーバーナイトで培養した。その後、RSL3を添加し、24時間培養した後、細胞の生存率を測定した。結果は、RSL3によるフェロトーシスは放射線照射群で強く誘導されることが分かった。これらのことから、フェロトーシス誘導治療を加えることにより放射線の持つ抗腫瘍効果が増強される可能性が示唆された。