慢性肝炎における生体代謝情報の解明と線維化前診断法の開発

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非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は線維化を経て肝硬変を生じるため、肝細胞癌の原因の1つとなっている。有病者は増加の一途を辿っているにも関わらず、非侵襲的及び確実性のある確定診断法は存在しないため、新たな診断法が望まれている。脂肪肝からNASHへの進展は酸化ストレスが主因の１つと考えられており、生体内代謝を可視化する超偏極技術（DNP-MRI）が応用可能な領域である。本研究では、DNP-MRIを用いた生体内代謝イメージング法において、NASH病態の肝ミトコンドリア代謝をはじめとする生体内代謝を可視化することで、線維化前診断法を確立することを目的とする。本年度は、NASH病態におけるCarbamoyl PROXYL (CmP) をプローブとした反応機序解明を行った。これまでの研究でCmPは還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）を補酵素としてミトコンドリアにて代謝を受けること、また活性酸素との反応ではグルタチオン（GSH）が必要でミトコンドリア代謝と反応を区別できることが証明されている。そこでマウス肝ミトコンドリアを用いた検討を行い、CmPがミトコンドリア電子伝達系において還元反応によりフリーラジカルを消失することが明らかとなった。またストレプトゾシン（STZ）と高脂肪食（HFD32）を用いた新たなNASHモデルマウスの構築を検討したところ、HFD32開始30週付近で進行したNASH病理像を得ることに成功した。ただしNASH病態としては、過度に進行していたため本研究の早期診断へ向け、より早期における解析が必要であることがわかった。