糖尿病合併認知症の新規予防・治療戦略：TREM2を標的としたミクログリア形質改善

初年度は、糖尿病環境におけるミクログリアの炎症応答と、候補として着目した生理活性物質の新規抗炎症作用の可能性を検討した。その結果、高グルコースで刺激したミクログリアにおいては、NLRP3インフラマソームを介した炎症応答が惹起され、さらには糖尿病治療薬・イメグリミンが新たなミクログリア活性化抑制作用を有することを見出した。その機序として、オートファジー関連因子・ULK1がイメグリミンにより活性化し、オートファジー非依存的にNLRP3経路を抑制することが判明した。脳内炎症は認知機能低下の原因となるが、本検討により、脳内炎症抑制におけるイメグリミンの新規機能的意義が明らかとなった。当該経路へのミクログリア細胞表面分子・TREM2の関与のさらなる検討により、イメグリミンによるミクログリア形質改善の詳細な分子機序の解明が期待される。臨床研究として、肥満症・糖尿病多施設共同研究におけるコホートの非肥満2型糖尿病患者を対象とし、血清中の可溶型TREM2（sTREM2）初期値と2年後の認知機能や臨床指標の変化量との関連について縦断解析を行った。2年後の時点でのHbA1c改善群においては、sTREM2初期値が高い程、2年後の腹囲、HOMA-Rが改善し、sTREM2量も減少した。一方、sTREM2初期値と認知機能の変化には有意な関連はないことを認めた。しかしながら、2年後の時点でのHbA1c増悪群では、sTREM2初期値が高い程、認知機能が低下することを見出した。よって、HbA1cモニタリングと組み合わせることにより、血清sTREM2は糖尿病における認知機能低下の新規予知指標となる可能性が明らかとなった。今後、これらの知見に立脚し、糖尿病に伴う認知機能低下におけるTREM2の病態意義を解明するとともに、ミクログリア形質改善に寄与する可能性がある生理活性物質の作用・機序の詳細を検討予定である。

初年度は、糖尿病環境におけるミクログリアの炎症応答と、候補として着目した生理活性物質の新規抗炎症作用の可能性を検討した。その結果、高グルコースで刺激したミクログリアにおいては、NLRP3インフラマソームを介した炎症応答が惹起され、さらには糖尿病治療薬・イメグリミンが新たなミクログリア活性化抑制作用を有することを見出した。その機序として、オートファジー関連因子・ULK1がイメグリミンにより活性化し、オートファジー非依存的にNLRP3経路を抑制することが判明した。脳内炎症は認知機能低下の原因となるが、本検討により、脳内炎症抑制におけるイメグリミンの新規機能的意義が明らかとなった。当該経路へのミクログリア細胞表面分子・TREM2の関与のさらなる検討により、イメグリミンによるミクログリア形質改善の詳細な分子機序の解明が期待される。臨床研究として、肥満症・糖尿病多施設共同研究におけるコホートの非肥満2型糖尿病患者を対象とし、血清中の可溶型TREM2（sTREM2）初期値と2年後の認知機能や臨床指標の変化量との関連について縦断解析を行った。2年後の時点でのHbA1c改善群においては、sTREM2初期値が高い程、2年後の腹囲、HOMA-Rが改善し、sTREM2量も減少した。一方、sTREM2初期値と認知機能の変化には有意な関連はないことを認めた。しかしながら、2年後の時点でのHbA1c増悪群では、sTREM2初期値が高い程、認知機能が低下することを見出した。よって、HbA1cモニタリングと組み合わせることにより、血清sTREM2は糖尿病における認知機能低下の新規予知指標となる可能性が明らかとなった。今後、これらの知見に立脚し、糖尿病に伴う認知機能低下におけるTREM2の病態意義を解明するとともに、ミクログリア形質改善に寄与する可能性がある生理活性物質の作用・機序の詳細を検討予定である。