単一細胞RNA解析による多系統萎縮症増悪性ミクログリア亜群の同定と同細胞標的療法

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多系統萎縮症(multiple system atrophy: MSA)は根治療法のない神経変性疾患で、日本人ではMSA-C（小脳型）が多い。これまでMSA-Cの適切な動物モデルはなかったが、私たちは、これまでに報告の無いTet-off システムを用いた、独自の新規 MSA-Cモデルマウスの開発に成功した（論文投稿中）。MSAマウスモデルの 脳幹小脳、脊髄よりミクログリアを回収し、単一細胞 RNA解析による詳細なミクログリアの遺伝子発現解析を行い、MSAに特異的なミクログリアと考えられる亜集団を見出した。また、このマウスではアストログリアも活性化がみられた。私たちは、独自のMSAモデルマウスを用い、グリアを標的とした治療実験を行いその効果を検証し、MSAの治療法を確立することを目指している。コネキシン (Cx) ギャップ ジャンクションは、隣接するグリア間の細胞間コミュニケーションを可能にし、中枢神経系の恒常性を維持している。一方、Cx ヘミチャネルは、神経炎症を促進する炎症誘発性サイトカインを放出することが知られている。MSAマウスは22 週齢から急速に進行する運動失調を示し、リン酸化α-シヌクレインの蓄積、脱髄、脳幹/小脳の活性化ミクログリオーシスおよび反応性アストログリオーシスを伴う神経細胞の喪失を示した。アストログリアのCx43/Cx30およびオリゴデンドログリアのCx47/Cx32は、リン酸化α-シヌクレインの蓄積とともに大幅に減少した。一方で、Cx ヘミチャネル は、ミクログリア、アストログリアで活性化が認められた。現在、Cxへミチャネルブロッカーの投与実験、およびその解析を行っている。