「放射線抵抗性浸潤細胞」への変換に関わる機序の解明と抑制方法の提案

我々はこれまでの研究にて、ある特定の細胞株では、細胞全体の中に一部「放射線抵抗性浸潤細胞」が存在することを明らかにしてきた。また「放射線抵抗性浸潤細胞」の特徴から、放射線に対する抵抗性や、浸潤・転移を抑制することにも成功している。しかし「放射線抵抗性浸潤細胞」の特徴につながるパスウェイはいくつもあるため、その全てを阻害するためには複数の阻害剤を使用する必要があり、臨床への応用を考えると現実的な抑制方法ではなかった。そこで本課題では発想を転換し、そもそも「放射線抵抗性浸潤細胞」はどのように出現するのか、メカニズムを解明することを計画した。遺伝的なバックグラウンドが同じ細胞株の中で、一部の細胞でのみ「放射線抵抗性浸潤細胞」が出現することから、エピゲノムの変化が関与するであろうことが予想できた。またメタボローム解析を用いた研究にて、「放射線抵抗性浸潤細胞」は全体の細胞集団と比較し、代謝産物の蓄積が顕著に異なることをすでに見出しており、中でもTCAサイクルの中間代謝産物の産生量の差についての意義は不明であった。TCAサイクルの中間代謝産物は、近年エピゲノムを変化させる上流因子として着目されている。そこで本研究では、TCAサイクルの中間代謝産物に焦点をあて、「放射線抵抗性浸潤細胞」への性質転換における意義を調べることとした。具体的には、まず①浸潤能力や放射線抵抗性の獲得を促すTCA中間代謝産物を特定する、次に②特定されたTCA中間代謝産物による性質転換（浸潤能力や放射線抵抗性の獲得）に、エピゲノムの変化が関与していたか明らかにする。さらに、③細胞の性質転換（浸潤能力や放射線抵抗性の獲得）でキーとなるTCA中間代謝産物の蓄積は、実際にこれまで見出してきた「放射線抵抗性浸潤細胞」で確認されるか明らかにする、ことを計画し、2022年度 (初年度) は①を中心に遂行した。

我々はこれまでの研究にて、ある特定の細胞株では、細胞全体の中に一部「放射線抵抗性浸潤細胞」が存在することを明らかにしてきた。また「放射線抵抗性浸潤細胞」の特徴から、放射線に対する抵抗性や、浸潤・転移を抑制することにも成功している。しかし「放射線抵抗性浸潤細胞」の特徴につながるパスウェイはいくつもあるため、その全てを阻害するためには複数の阻害剤を使用する必要があり、臨床への応用を考えると現実的な抑制方法ではなかった。そこで本課題では発想を転換し、そもそも「放射線抵抗性浸潤細胞」はどのように出現するのか、メカニズムを解明することを計画した。遺伝的なバックグラウンドが同じ細胞株の中で、一部の細胞でのみ「放射線抵抗性浸潤細胞」が出現することから、エピゲノムの変化が関与するであろうことが予想できた。またメタボローム解析を用いた研究にて、「放射線抵抗性浸潤細胞」は全体の細胞集団と比較し、代謝産物の蓄積が顕著に異なることをすでに見出しており、中でもTCAサイクルの中間代謝産物の産生量の差についての意義は不明であった。TCAサイクルの中間代謝産物は、近年エピゲノムを変化させる上流因子として着目されている。そこで本研究では、TCAサイクルの中間代謝産物に焦点をあて、「放射線抵抗性浸潤細胞」への性質転換における意義を調べることとした。具体的には、まず①浸潤能力や放射線抵抗性の獲得を促すTCA中間代謝産物を特定する、次に②特定されたTCA中間代謝産物による性質転換（浸潤能力や放射線抵抗性の獲得）に、エピゲノムの変化が関与していたか明らかにする。さらに、③細胞の性質転換（浸潤能力や放射線抵抗性の獲得）でキーとなるTCA中間代謝産物の蓄積は、実際にこれまで見出してきた「放射線抵抗性浸潤細胞」で確認されるか明らかにする、ことを計画し、2022年度 (初年度) は①を中心に遂行した。