Could epigenomic variation in microglia cause developmental disorders due to environmental factors?

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発達障害は胎児期の環境要因と遺伝要因が複合的に関与しており、特に、環境要因が誘発するエピゲノム変化による遺伝子発現の異常が、脳の形態形成や機能発達に影響を及ぼす。脳神経発生・発達に重要なミクログリアの機能異常は発達障害の発症に関与しているが、胎児期の環境要因曝露によるエピゲノム変化との相関については明らかになっていない。本研究では、ミクログリアに異常を誘発する環境要因曝露モデルマウスを作成し、発達障害様の行動異常を検出する。確立した環境要因発達障害モデルマウスを用いて形態学的、機能的解析を行うとともに、ミクログリア特異的なエピゲノム変化、及び遺伝子発現の異常をin vivoとin vitro実験系を用いて検出する。これらの解析によって、ミクログリア－エピゲノム－発達障害を紐づけて発達障害の発症機序の解明を試みることで、ミクログリアの機能異常を標的とした新たな予防法の確立に寄与することが期待できる。それに加えて、発達障害のみに留まらず、胎児期の環境因子が成熟後の健康や疾患の罹患に関与するというDOHad（Developmental Origin Health and Disease）仮説についても解析を行う。発達期の環境因子は影響が大きい場合は、先天異常などの形態学的な異常、また発達障害などの機能的異常を誘発する。しかし、こういった重度の影響がない場合でも、遺伝子発現や細胞の分化、神経回路の形成やシナプスの可塑性に影響することで、ストレス感受性などに影響することで精神疾患の発症リスクに関与している可能性がある。発生、発達期の環境因子が成熟後の個体に及ぼす影響についても解析を行う。