Studies of medulloblastoma associating angiogenesis based on CRL3

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髄芽腫は小児脳腫瘍の約20%にみられる高悪性度の脳腫瘍であり、極めて新生血管に富む組織像を示す。腫瘍血管の増加は、生存率と負の相関を示すことから、腫瘍血管新生が髄芽腫の重要な治療標的の一つとなっているが、腫瘍血管を含むがん微小環境(TME)の複雑な細胞構成に伴い、TMEの形成や機能については不明な点が多く残されている。TMEにおいて、血管内皮細胞(EC)はリモデリングによってその特性を大きく変化させるが、その詳細は未だ明らかではない。従って、髄芽腫の発症、進展、髄膜播種の一連の過程を明らかにするためにECリモデリングの解析が必要不可欠である。申請者らは、血管新生の多段階ステップにおいてECリモデリングを制御する重要な因子として、複数のCullin3(CUL3)型E3ユビキチンリガーゼ(CRL3)複合体を同定してきた。CUL3をEC特異的かつ時期特異的にノックアウトできるマウス(VE-CadERT2;CUL3flox/floxマウス)を作成し、これを解析したところ、CUL3をEC特異的にノックアウトすると、ほぼ全てのマウスが10日以内で死亡し、CRL3システムが成体マウスでの血管恒常性維持に必須であることが明らかになった。また、全身の血管でCUL3をノックアウトしているにもかかわらず、脳や腸などで血管恒常性の破綻が強く見られ、CUL3による血管恒常性維持機構には組織特異性があることが示唆された。今後、脳血管恒常性維持におけるCUL3の役割を明らかにするとともに、髄芽腫増殖に伴う腫瘍血管新生におけるCRL3システムの機能に焦点を絞って解析を進める。