SMN-independent therapy for spinal muscular atrophy focused on BMP signaling

针对脊髓性肌萎缩症的 SMN 独立疗法，重点关注 BMP 信号传导

• 批准号: 22K07895
• 负责人: 戸澤 雄紀
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07895/
• 关键词: 脊髄性筋萎縮症; 神経筋接合部異常; SMN; Lrp4; BMP活性; SMN非依存的治療; 神経筋接合部; BMPシグナル

本研究は、現行のSMN依存的な治療のみでは不十分な効果を補うために、新たにSMN非依存的な治療介入のターゲット分子としてBMPシグナルのregulatorであるLrp4に着目し、Lrp4の発現変動によるSMAにおける神経筋接合部異常や運動神経変性の治療効果について検討することを目的としている。今年度はSMAモデルショウジョウバエがSmnの機能喪失や発現量低下によって実際にどの程度の運動機能や生存率の低下、神経筋接合部の異常、BMP活性の低下（リン酸化Madの発現量の低下）が起こっているのか評価をするために、米国Indiana大学 Bloomington Drosophila Stock Centerと京都工芸繊維大学 Drosophila Stock Centerからloss of function変異を有するSMAショウジョウバエ（Smn73Ao, Smnf01109,　Smnf05960）とSmn KD系統を複数入手した。最初にKD系統の幼虫のlocomotion assayで運動能の評価のために神経特異的にKDするelav-GAL4を使用したが、幼虫の段階ではコントールに比べて有意な運動機能の低下を認めず、現在成虫の運動機能（climbling assay)や異なるGAL4ドライバー（発生早期から神経特異的にKDさせるPros-GAL4,ユビキタスにKDさせる actin-GAL4）を用いて運動機能の評価を行なっている。

This study is aimed at complementing existing SMN-dependent therapies and new SMN-independent therapy interventions with molecular and BMP regulator that target Lrp4, Lrp4 activation, SMA, neuromuscular junction abnormalities, and neurodegenerative therapy outcomes. This year, SMA has been found to have a loss of Smn function, a decrease in the amount of Smn, a decrease in motor function, a decrease in survival rate, an abnormality in the neuromuscular junction, and a decrease in BMP activity.(Low levels of acidified Mad) Bloomington Drosophila Stock Center of Indiana University and Drosophila Stock Center of Kyoto University of Technology have different SMA (Smn73 Ao, Smnf01109, Smnf05960) and SmnKD systems. The initial KD system larvae locomotion assay, evaluation of motor function, neuro-specific KD elav-GAL4 use, larval stages, lower motor function, and adult motor function (Climbing assay) GAL4 (early development) Pros-GAL4 (early development), early development), GAL 4 (early development