Involvement of astrocytes in the development of febrile seizures due to STX1B haploinsufficiency

本研究では、近年ヒトにおいて、熱性けいれん・てんかん症候群の原因となることが報告されたシンタキシン1B（STX1B）遺伝子による、けいれん発症の仕組み及びその分子機序の解明を目的とする。STX1Bは神経細胞とアストロサイトで機能しており、特にアストロサイトではGABAの再取り込みや神経栄養因子の分泌を制御しいる。このため、アストロサイトの機能不全がけいれん発症に関与している可能性が考えられる。本研究では、STX1B遺伝子改変マウスを動物モデルとして用い、アストロサイトにおけるSTX1Bの生理機能が、抑制性シナプス伝達機能や神経の生存・発達に及ぼす影響を明らかにする。本研究により、アストロサイトにおけるSTX1Bの機能とけいれん発症との関係が解明できれば、新たな治療法や創薬へつながることが期待できる。本年度は、STX1Bヌルマウスのアストロサイト上で野生型マウスの海馬神経細胞を培養し、抑制性シナプス伝達機能の発達への影響を解析した。その結果、STX1Bヌルマウスのアストロサイト上で培養した神経細胞では、抑制性シナプス伝達機能の発達が遅延していた。また、野生型マウスのアストロサイト上で培養したSTX1Bヌルマウスの神経細胞においても抑制性シナプス伝達機能の発達にも遅延がみられた。一方、STX1Bヌルマウスのアストロサイトで培養しても興奮性シナプス伝達機能の発達に異常は見られなかった。これらの結果は、アストロサイト及び神経細胞のSTX1Bの機能異常が共に神経機能の発達に影響し、けいれん発症に関与することを示唆するものである。

本研究では、近年ヒトにおいて、熱性けいれん・てんかん症候群の原因となることが報告されたシンタキシン1B（STX1B）遺伝子による、けいれん発症の仕組み及びその分子機序の解明を目的とする。STX1Bは神経細胞とアストロサイトで機能しており、特にアストロサイトではGABAの再取り込みや神経栄養因子の分泌を制御しいる。このため、アストロサイトの機能不全がけいれん発症に関与している可能性が考えられる。本研究では、STX1B遺伝子改変マウスを動物モデルとして用い、アストロサイトにおけるSTX1Bの生理機能が、抑制性シナプス伝達機能や神経の生存・発達に及ぼす影響を明らかにする。本研究により、アストロサイトにおけるSTX1Bの機能とけいれん発症との関係が解明できれば、新たな治療法や創薬へつながることが期待できる。本年度は、STX1Bヌルマウスのアストロサイト上で野生型マウスの海馬神経細胞を培養し、抑制性シナプス伝達機能の発達への影響を解析した。その結果、STX1Bヌルマウスのアストロサイト上で培養した神経細胞では、抑制性シナプス伝達機能の発達が遅延していた。また、野生型マウスのアストロサイト上で培養したSTX1Bヌルマウスの神経細胞においても抑制性シナプス伝達機能の発達にも遅延がみられた。一方、STX1Bヌルマウスのアストロサイトで培養しても興奮性シナプス伝達機能の発達に異常は見られなかった。これらの結果は、アストロサイト及び神経細胞のSTX1Bの機能異常が共に神経機能の発達に影響し、けいれん発症に関与することを示唆するものである。