自己免疫性膵炎・IgG4関連疾患の発症に関わる腸管・膵臓免疫ネットワークの解明

自己免疫性膵炎は自己免疫を背景に生じる膵臓の慢性炎症性疾患である。臨床病理学的解析により、自己免疫性膵炎の大半が全身性のIgG4関連疾患の膵臓表現型であることが明らかになった。我々は自己免疫性膵炎モデルマウスとヒト自己免疫性膵炎の臨床検体を用いることにより、I型IFNとIL-33を産生する形質細胞様樹状細胞 (plasmacytoid dendritic cells, pDCs)を自己免疫性膵炎の病的細胞であることを見出した。さらに、pDCsの活性化には腸内細菌に対する免疫反応が関与することを明らかにした。しかしながら、自己免疫性膵炎の発症に関わる腸内細菌については未解明であった。本研究では自己免疫性膵炎の発症に関わる病的細菌の同定に取り組み、以下の事実を見出した。　　　　1) Dextran sodium sulfate (DSS)の飲水による腸管バリアの破壊により、膵臓に移行する腸内細菌が増加する。2) 腸管バリアの破壊により、自己免疫性膵炎は悪化する。その効果はI型IFNとIL-33を産生するpDCsの膵臓への集積を伴う。3) 腸管バリアを破壊され、重篤な自己免疫性膵炎を発症したマウスの膵臓へはStaphylococcus Sciuriが集積していることが次世代シークエンス解析により明らかになった。4) Staphylococcus Sciuriのみを定着させたノトバイオートマウスを作成したところ、自己免疫膵炎に対する感受性が増加していた。その効果はI型IFNとIL-33を産生するpDCsに依存していた。以上の結果から、腸管バリアの破壊に伴い、膵臓へ移行するStaphylococcus SciuriがpDCsを活性化することによって、自己免疫性膵炎を引き起こすことを明らかにした。

自己免疫性膵炎は自己免疫を背景に生じる膵臓の慢性炎症性疾患である。臨床病理学的解析により、自己免疫性膵炎の大半が全身性のIgG4関連疾患の膵臓表現型であることが明らかになった。我々は自己免疫性膵炎モデルマウスとヒト自己免疫性膵炎の臨床検体を用いることにより、I型IFNとIL-33を産生する形質細胞様樹状細胞 (plasmacytoid dendritic cells, pDCs)を自己免疫性膵炎の病的細胞であることを見出した。さらに、pDCsの活性化には腸内細菌に対する免疫反応が関与することを明らかにした。しかしながら、自己免疫性膵炎の発症に関わる腸内細菌については未解明であった。本研究では自己免疫性膵炎の発症に関わる病的細菌の同定に取り組み、以下の事実を見出した。　　　　1) Dextran sodium sulfate (DSS)の飲水による腸管バリアの破壊により、膵臓に移行する腸内細菌が増加する。2) 腸管バリアの破壊により、自己免疫性膵炎は悪化する。その効果はI型IFNとIL-33を産生するpDCsの膵臓への集積を伴う。3) 腸管バリアを破壊され、重篤な自己免疫性膵炎を発症したマウスの膵臓へはStaphylococcus Sciuriが集積していることが次世代シークエンス解析により明らかになった。4) Staphylococcus Sciuriのみを定着させたノトバイオートマウスを作成したところ、自己免疫膵炎に対する感受性が増加していた。その効果はI型IFNとIL-33を産生するpDCsに依存していた。以上の結果から、腸管バリアの破壊に伴い、膵臓へ移行するStaphylococcus SciuriがpDCsを活性化することによって、自己免疫性膵炎を引き起こすことを明らかにした。