肝線維化治療標的同定とそれに基づく新規抗肝線維化治療法開発

申請者が肝線維化増悪、改善との関与を明らかにしてきたmiRNA (特願2021-136724), 肝線維化進行の原因となるSenescence-associated secretory phenotyp (SASP)化した老化細胞の維持に必須遺伝子に対するsiRNAを用いた排除,　線維化進展に伴っておこる不正angiogenesis の正常化による肝線維化改善効果を、肝特異的にmiRNA,siRNAを輸送可能である肝標的型MEND、抗体製剤を用いてpre-clinical 動物モデルで検証し、現在unmet medical needs である肝線維化に対する薬剤開発の基盤形成を目指し検討を行った。更に、当該miRNA導入後の肝星細胞における発現遺伝子の網羅解析を行い、肝星細胞活性化抑制化に関連するシグナルを複数同定した。更なるin vitro の検討で、肝線維化抑制効果を有するmiRNAがWNTシグナル抑制効果を介して肝星細胞の活性化を抑制する事を明らかにした。更に、肝線維化モデルマウスを四塩化炭素を投与の最適投与条件を検討し、最適条件を明らかにした。同肝線維化モデルを用いた検討では、当該miR-MENDは、蛍光標識したmiR-MENDの血管投与にて肝組織に高率に集積する事を確認した。更に、臨床的な検討にてC型慢性肝炎症例において、SVR後の肝線維化非改善と関連する因子の解析を行い、ANG2を同定した。

申請者が肝線維化増悪、改善との関与を明らかにしてきたmiRNA (特願2021-136724), 肝線維化進行の原因となるSenescence-associated secretory phenotyp (SASP)化した老化細胞の維持に必須遺伝子に対するsiRNAを用いた排除,　線維化進展に伴っておこる不正angiogenesis の正常化による肝線維化改善効果を、肝特異的にmiRNA,siRNAを輸送可能である肝標的型MEND、抗体製剤を用いてpre-clinical 動物モデルで検証し、現在unmet medical needs である肝線維化に対する薬剤開発の基盤形成を目指し検討を行った。更に、当該miRNA導入後の肝星細胞における発現遺伝子の網羅解析を行い、肝星細胞活性化抑制化に関連するシグナルを複数同定した。更なるin vitro の検討で、肝線維化抑制効果を有するmiRNAがWNTシグナル抑制効果を介して肝星細胞の活性化を抑制する事を明らかにした。更に、肝線維化モデルマウスを四塩化炭素を投与の最適投与条件を検討し、最適条件を明らかにした。同肝線維化モデルを用いた検討では、当該miR-MENDは、蛍光標識したmiR-MENDの血管投与にて肝組織に高率に集積する事を確認した。更に、臨床的な検討にてC型慢性肝炎症例において、SVR後の肝線維化非改善と関連する因子の解析を行い、ANG2を同定した。