肝線維化治療標的同定とそれに基づく新規抗肝線維化治療法開発

肝纤维化治疗靶点的确定以及基于该靶点的新型抗肝纤维化疗法的开发

• 批准号: 22K08046
• 负责人: 須田 剛生
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08046/
• 关键词: 肝線維化; miRNA

申請者が肝線維化増悪、改善との関与を明らかにしてきたmiRNA (特願2021-136724), 肝線維化進行の原因となるSenescence-associated secretory phenotyp (SASP)化した老化細胞の維持に必須遺伝子に対するsiRNAを用いた排除,　線維化進展に伴っておこる不正angiogenesis の正常化による肝線維化改善効果を、肝特異的にmiRNA,siRNAを輸送可能である肝標的型MEND、抗体製剤を用いてpre-clinical 動物モデルで検証し、現在unmet medical needs である肝線維化に対する薬剤開発の基盤形成を目指し検討を行った。更に、当該miRNA導入後の肝星細胞における発現遺伝子の網羅解析を行い、肝星細胞活性化抑制化に関連するシグナルを複数同定した。更なるin vitro の検討で、肝線維化抑制効果を有するmiRNAがWNTシグナル抑制効果を介して肝星細胞の活性化を抑制する事を明らかにした。更に、肝線維化モデルマウスを四塩化炭素を投与の最適投与条件を検討し、最適条件を明らかにした。同肝線維化モデルを用いた検討では、当該miR-MENDは、蛍光標識したmiR-MENDの血管投与にて肝組織に高率に集積する事を確認した。更に、臨床的な検討にてC型慢性肝炎症例において、SVR後の肝線維化非改善と関連する因子の解析を行い、ANG2を同定した。

The applicant increases the maintenance of the liver and improves the relationship between the two.(Japanese Patent Application No. 2021-136724), Reasons for Liver Maintenance Progression and Senescence-associated secretarial phenotype (SASP), Elimination of siRNA use, Liver maintenance improvement, Liver specific miRNA, siRNA delivery is possible, liver targeting MEND, antibody production is used in pre-clinical animal models, and now unmet medical needs are identified, liver maintenance is targeted, and matrix formation is discussed. In addition, when the miRNA is introduced into the hepatic stellate cells, the expression vector is analyzed, and the correlation between the activation and inhibition of hepatic stellate cells is determined. In addition, miRNA, WNT, and WNT inhibition effects in vitro study and inhibition of hepatocyte activation have been identified. In addition, the optimal conditions for the optimization of carbon emission and carbon emission are discussed. The same line maintenance test was conducted to confirm the high rate of accumulation of miR-MEND in liver tissue when miR-MEND was labeled with light. In addition, the clinical evaluation of chronic hepatitis C cases, liver maintenance after SVR and the analysis of related factors, ANG2 were also determined.