Combination of T cell receptor gene therapy and immune checkpoint blockade

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当該年度の本研究の目的は大きく二つに分けられ、一つ目は肝がん抗原特異的免疫反応の制御を詳細に解析することであった。具体的には、TCRseq-RNAseqを用いて特定の遺伝子の役割を解明し、それを制御することでより効果的なTCR-T（T細胞受容体変換T細胞）作製を目指した。本研究では、肝癌特異的なTCR 18種を用いて、それらがpeptide load系の標的細胞に対してどの程度の細胞傷害活性を示すかを検証した。その結果、18種のうち10種のTCRが有効な細胞傷害活性を示すことが確認できた。さらに、この細胞傷害活性が肝がん細胞に対しても同様に機能するか検証するため、HepG2細胞に対する細胞傷害活性を測定した。その結果、TERT特異的TCR 2種、MRP3特異的TCR 1種、AFP特異的TCR 1種の候補が選ばれた。次に、これらの候補をを用いてTCR-Tを作成し、肝がんゼノグラフト細胞株に対する細胞傷害活性を検証したところ、TERT特異的TCR 1種、MRP3特異的TCR 1種が選ばれた。一方、AFP特異的TCRについては有効な細胞傷害活性が示されず、さらなる検討が必要と考えられた。目的2では、肝がん薬物療法における免疫反応の意義と効果予測の試みとして、Atezo/Bev療法を受けたHLA-A24陽性の患者について、治療前後の肝癌由来エピトープペプチドに対する免疫応答をIFNgELISpotアッセイで検証した。32例の比較解析から、免疫誘導された群とされなかった群とで生存中央値が456日と169日となり、免疫誘導された群で生存期間が長い傾向が見られた。