Combination of T cell receptor gene therapy and immune checkpoint blockade

T细胞受体基因治疗与免疫检查点阻断相结合

• 批准号: 22K08052
• 负责人: 中河 秀俊
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08052/
• 关键词: TCR-T; 免疫療法; がん免疫; 肝細胞癌; AFP; TERT; MRP3; TCR遺伝子治療

当該年度の本研究の目的は大きく二つに分けられ、一つ目は肝がん抗原特異的免疫反応の制御を詳細に解析することであった。具体的には、TCRseq-RNAseqを用いて特定の遺伝子の役割を解明し、それを制御することでより効果的なTCR-T（T細胞受容体変換T細胞）作製を目指した。本研究では、肝癌特異的なTCR 18種を用いて、それらがpeptide load系の標的細胞に対してどの程度の細胞傷害活性を示すかを検証した。その結果、18種のうち10種のTCRが有効な細胞傷害活性を示すことが確認できた。さらに、この細胞傷害活性が肝がん細胞に対しても同様に機能するか検証するため、HepG2細胞に対する細胞傷害活性を測定した。その結果、TERT特異的TCR 2種、MRP3特異的TCR 1種、AFP特異的TCR 1種の候補が選ばれた。次に、これらの候補をを用いてTCR-Tを作成し、肝がんゼノグラフト細胞株に対する細胞傷害活性を検証したところ、TERT特異的TCR 1種、MRP3特異的TCR 1種が選ばれた。一方、AFP特異的TCRについては有効な細胞傷害活性が示されず、さらなる検討が必要と考えられた。目的2では、肝がん薬物療法における免疫反応の意義と効果予測の試みとして、Atezo/Bev療法を受けたHLA-A24陽性の患者について、治療前後の肝癌由来エピトープペプチドに対する免疫応答をIFNgELISpotアッセイで検証した。32例の比較解析から、免疫誘導された群とされなかった群とで生存中央値が456日と169日となり、免疫誘導された群で生存期間が長い傾向が見られた。

The purpose of this study is to analyze the immune response of liver antigen in detail. Specifically, TCRseq-RNAseq is used to explain and control the effects of TCR-T (T cell receptor T cell) regulation. In this study, 18 hepatoma-specific TCRs were used to demonstrate the degree of cellular injury activity associated with the peptide load system. The results showed that there were 18 kinds of TCR and 10 kinds of TCR with cell injury activity. The cellular injury activity of HepG2 cells was determined by the method of enzyme analysis. The results were as follows: TERT-specific TCR 2, MRP3-specific TCR 1, AFP-specific TCR 1. TCR-T is a candidate for cell injury detection, TERT-specific TCR and MRP3-specific TCR. On the other hand, AFP specific TCR may not be effective in detecting cellular injury activity. Objective 2. To evaluate the significance of immune response in liver cancer therapy and predict the outcome of Atezo/Bev therapy in HLA-A24 positive patients. 32 cases of comparative analysis, immune induction group, survival center value of 456 days, immune induction group survival period of 169 days, tendency to see

项目成果

肝がんペプチドワクチン奏効例におけるワクチン特異的・非特異的 CD8 陽 性 T 細胞の挙動と遺伝子発現解析.

对肝癌肽疫苗有反应的患者中疫苗特异性和非特异性 CD8 阳性 T 细胞的行为和基因表达分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: 中河 秀俊;水腰 英四郎;金子 周一.
• 通讯作者: 金子 周一.