肝癌特異的な細胞外分泌蛋白を用いた新規早期診断法確立とその実用化に向けた検証研究

肝細胞癌(HCC)の根治的治療は外科切除が主体であるが、早期発見しさえすれば、ラジオ波焼灼療法、肝動脈塞栓療法等でも十分根治が望める。しかし、胆管・血管内浸潤や遠隔転移を呈するような肝癌症例の多くは幹細胞マーカー陽性で予後不良であるため、より実用的な早期発見法や再発診断法の確立と新規治療法が切望されている。近年、研究代表者は、研究分担者の東京慈恵会医科大学・生化学講座・吉田清嗣教授と山田幸司講師と共に、これまで細胞内のみに局在する分子とされていた核移行蛋白質 PKCδが、 ①肝癌細胞で細胞外分泌され腫瘍形成に重要な役割を果たすこと、②この細胞外分泌は細胞死や細胞障害とは無関係の全く別の機序で放出されていること、③血清PKCδが肝癌患者では健常人や肝癌ハイリスク慢性肝疾患患者と比較し有意に高値であること、④リン酸化蛋白質アレイ解析より、細胞外PKCδはIGF-1Rを介してErk1/2やSTAT3などの増殖シグナルを活性化させ細胞増殖亢進に寄与すること、⑤抗PKCδ抗体投与によりその腫瘍増殖が抑制されることを見出し、PKCδが肝癌の診断に、さらにその機能阻害が将来的な新規肝癌治療への応用に期待ができることを報告した (Yamada, Oikawa et al. Cancer Res, 2021;81(2):414-25)。そこで本研究では、申請者らが発見した肝癌における “型破り分泌蛋白質” Protein kinase C delta (PKCδ) と肝癌患者の臨床的特徴との関連性を解析する。

肝細胞癌(HCC)の根治的治療は外科切除が主体であるが、早期発見しさえすれば、ラジオ波焼灼療法、肝動脈塞栓療法等でも十分根治が望める。しかし、胆管・血管内浸潤や遠隔転移を呈するような肝癌症例の多くは幹細胞マーカー陽性で予後不良であるため、より実用的な早期発見法や再発診断法の確立と新規治療法が切望されている。近年、研究代表者は、研究分担者の東京慈恵会医科大学・生化学講座・吉田清嗣教授と山田幸司講師と共に、これまで細胞内のみに局在する分子とされていた核移行蛋白質 PKCδが、 ①肝癌細胞で細胞外分泌され腫瘍形成に重要な役割を果たすこと、②この細胞外分泌は細胞死や細胞障害とは無関係の全く別の機序で放出されていること、③血清PKCδが肝癌患者では健常人や肝癌ハイリスク慢性肝疾患患者と比較し有意に高値であること、④リン酸化蛋白質アレイ解析より、細胞外PKCδはIGF-1Rを介してErk1/2やSTAT3などの増殖シグナルを活性化させ細胞増殖亢進に寄与すること、⑤抗PKCδ抗体投与によりその腫瘍増殖が抑制されることを見出し、PKCδが肝癌の診断に、さらにその機能阻害が将来的な新規肝癌治療への応用に期待ができることを報告した (Yamada, Oikawa et al. Cancer Res, 2021;81(2):414-25)。そこで本研究では、申請者らが発見した肝癌における “型破り分泌蛋白質” Protein kinase C delta (PKCδ) と肝癌患者の臨床的特徴との関連性を解析する。