肝細胞のp62は如何にしてNASHを防御するか？- 基礎と臨床両面からの解析

p62がNASH発症進展において果たす役割を明らかにするために，野生型マウス（WT），全身p62遺伝子欠失マウス（p62-KO），p62が肝細胞でのみ特異的に欠失する肝細胞特異的p62欠失マウス（p62-H cKO），更に，p62が肝細胞にのみ特異的に発現する（レスキューされる）肝細胞特異的p62レスキューマウス（p62-H res）に，60%高脂肪食（オリエンタル酵母）を32週間摂餌させ，NASH重症度を肝病理（steatosis, activity, fibrosis score; SAF score），血液生化学検査，肝組織のqPCRにより評価した．p62-KOとp62-H resは，WTとp62-H cKOと比較して高度の肥満を呈した．一方，p62-KOとp62-H res，WTとp62-H cKOとの間では差はなかった．しかし興味深いことに，WTと比較して，p62-H cKOとp62-KOでは高度の炎症線維化を伴う重症NASHへ進展したが，p62-H resでは，これらの肝炎症，肝線維化が抑制され，NASHの進行が軽減していた．これらの結果から，肝細胞のp62がNASH進行に防御的に機能していることが明らかとなった．培養肝細胞（Hepa1-6）を用いた解析では，PL，OLいずれの脂肪酸の暴露によっても野生型細胞（WT）ではp62タンパク発現の増加が認められた．また，WTと比較してp62をノックアウトした細胞（p62-KO）では，lipophagyに関わるLC3の基礎発現が増加し，更にPLおよびOLの暴露によるLC3発現の増加が顕著であり，p62の欠失によりautophagy/lipophagyの障害が惹起されている可能性が示唆された．一方，脂肪酸代謝に関わるFAS，PPARα，PPARγなどの発現は，両者で大きな差を認めなかった．

p62がNASH発症進展において果たす役割を明らかにするために，野生型マウス（WT），全身p62遺伝子欠失マウス（p62-KO），p62が肝細胞でのみ特異的に欠失する肝細胞特異的p62欠失マウス（p62-H cKO），更に，p62が肝細胞にのみ特異的に発現する（レスキューされる）肝細胞特異的p62レスキューマウス（p62-H res）に，60%高脂肪食（オリエンタル酵母）を32週間摂餌させ，NASH重症度を肝病理（steatosis, activity, fibrosis score; SAF score），血液生化学検査，肝組織のqPCRにより評価した．p62-KOとp62-H resは，WTとp62-H cKOと比較して高度の肥満を呈した．一方，p62-KOとp62-H res，WTとp62-H cKOとの間では差はなかった．しかし興味深いことに，WTと比較して，p62-H cKOとp62-KOでは高度の炎症線維化を伴う重症NASHへ進展したが，p62-H resでは，これらの肝炎症，肝線維化が抑制され，NASHの進行が軽減していた．これらの結果から，肝細胞のp62がNASH進行に防御的に機能していることが明らかとなった．培養肝細胞（Hepa1-6）を用いた解析では，PL，OLいずれの脂肪酸の暴露によっても野生型細胞（WT）ではp62タンパク発現の増加が認められた．また，WTと比較してp62をノックアウトした細胞（p62-KO）では，lipophagyに関わるLC3の基礎発現が増加し，更にPLおよびOLの暴露によるLC3発現の増加が顕著であり，p62の欠失によりautophagy/lipophagyの障害が惹起されている可能性が示唆された．一方，脂肪酸代謝に関わるFAS，PPARα，PPARγなどの発現は，両者で大きな差を認めなかった．