肺動脈性肺高血圧症におけるTRPC6, CNP経路の研究

TRPC6、CNP通路在肺动脉高压中的研究

基本信息

  • 批准号:
    22K08180
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

受容体活性化型Ca2+チャネルの一種であるTRPC3、TRPC6の肺高血圧症への関与について、TRPC3/6のノックアウトマウスや、TRPC3/6阻害効果を有するPyrazole4 (Pyr4)やL862 を用いて検討を行った。TRPC3/6のノックアウトマウスやTRPC3/6阻害薬の投与により、低酸素やモノクロタリン誘発肺高血圧モデル動物において、肺動脈圧の上昇や右室重量の増加を有意に改善し、肺細動脈の壁肥厚を抑制した。ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞においてPyr4やL862が、PDGFによる細胞増殖を用量依存的に抑制するという結果を得た。さらに、肺高血圧症モデル動物の肺のmRNA発現を検討したところ、calcineurin-NFAT経路の標的であるRCAN1や、TGF-β経路のIL-6やTNFの発現亢進を認めた。Pyr4やL862投与により、RCAN1発現亢進を抑制し、さらにIL-6やTNFの発現亢進も抑制している結果を得た。また、CNP-GC-B経路のPAH発症進展への病態生理学的意義の検討も行った。血管内皮特異的CNPノックアウトマウス(CNP ecKO)では、monocrotalin pyrrole投与や低酸素誘刺激による肺高血圧症がより悪化する結果を得た。CNP受容体のGC-Bは、血管系では内皮細胞と平滑筋細胞の両者に発現していることから、血管内皮特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B ecKO)と血管平滑筋特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B smcKO)を作製し検討を行った。GC-B smcKOマウスでは肺高血圧動物モデルの肺高血圧症の増悪を認めなかったが、 GC-B ecKOマウスでは、肺高血圧症の増悪を認めた。
By let body activation pattern Ca2 + チ ャ ネ ル の a で あ る TRPC3, TRPC6 の lung disease of high blood 圧 へ の masato and に つ い て, TRPC3/6 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス や, TRPC3/6 resistance against unseen fruit を have す る Pyrazole4 (Pyr4) や L862 を with い て 検 line for を っ た. TRPC3/6 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス や TRPC3/6 resistance against 薬 の cast with に よ り, low acid や モ ノ ク ロ タ リ ン 発 lure high lung blood 圧 モ デ ル animal に お い て, pulmonary artery 圧 の rise や right ventricular weight の raised を requirement by deliberately に improve し, pulmonary arteriole hypertrophy を の wall suppress し た. ヒ ト, patients with high blood 圧 発 resistance pulmonary lung disease origin の pulmonary artery smooth muscle cells に お い て Pyr4 や L862 が, PDGF に よ る を dosage dependent に inhibiting cell raised colonization す る と い た を う results. さ ら に, high lung blood 圧 モ デ ル animal の lung の mRNA 発 を now beg し 検 た と こ ろ, calcineurin NFAT の 経 road mark で あ る RCAN1 や, TGF - beta 経 の IL - 6 や TNF の 発 hyperthyroidism を now recognize め た. Pyr4 や L862 cast with に よ り, RCAN1 発 now hyperthyroidism を し, さ ら に IL - 6 や TNF の 発 now hyperthyroidism も inhibit し て い た を る results. Youdaoplaceholder0, progression of PAH via the CNP-GC-B route へ, the significance of <s:1> pathophysiology <e:1> 検 discussion on った. Vascular endothelial specific CNP ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス group (ecKO) で は, monocrotalin pyrrole cast with や low acid induced stimulates に よ る lung disease of high blood 圧 が よ り 悪 change す た を る results. CNP let body の GC - B は, vascular system で は endothelial cells の と smooth muscle cells that struck the に 発 now し て い る こ と か ら, endothelial specific GC - B ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (GC - B ecKO) と vascular smooth muscle specific GC - B ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (GC - B smcKO) を cropping し 検 line for を っ た. GC - B smcKO マ ウ ス で は high lung blood 圧 animal モ デ ル の lung disease of high blood 圧 の raised 悪 を recognize め な か っ た が, GC - B ecKO マ ウ ス で は, high lung blood 圧 の raised 悪 を recognize め た.

项目成果

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专利数量(0)
Genetic and pharmacological inhibition of TRPC3/6 ameliorates pulmonary arterial hypertension in rodent models.
TRPC3/6 的遗传和药理学抑制可改善啮齿动物模型中的肺动脉高压。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    森内健史;中川靖章;木下秀之;西田基宏;森泰生;永田龍;中村一文;錦見俊雄;稲住英明;柳澤洋;金森 敬彦 ;大矢未来;中尾一和;桑原宏一郎;木村剛
  • 通讯作者:
    木村剛
肺高血圧症の新規治療ターゲットとしてのTRPC3/C6
TRPC3/C6作为肺动脉高压的新治疗靶点
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    5.森内 健史;中川 靖章;木下 秀之;西田 基宏;森 泰生;永田 龍;中村 一文;錦見 俊雄;稲住 英明;柳澤 洋;金森 敬彦 ;大矢 未来;中尾 一和;桑原 宏一郎;木村 剛
  • 通讯作者:
    木村 剛
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木下 秀之其他文献

左心疾患を合併した強皮症関連肺動脈性肺高血圧症の臨床的特徴
硬皮病相关肺动脉高压并发左心病的临床特征
  • DOI:
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    柳澤 洋;木下 秀之;吉藤 元;森内 健史;稲住 英明;斎藤 成達;中川 靖章;尾野 亘;桑原 宏一郎;木村 剛
  • 通讯作者:
    木村 剛
もやもや病感受性遺伝子RNF213 rare variantの 肺高血圧症患者におけるスクリーニングおよびマウスモデルによる機能解析
肺动脉高压患者烟雾病易感基因RNF213罕见变异的筛选及小鼠模型功能分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    小林 果;加畑 理咲子;木下 秀之;森本 貴昭;武田 美都里;崔 廷米;奥田 裕子;原田 浩二;Shohab Youssefian;小泉 昭夫
  • 通讯作者:
    小泉 昭夫
肺高血圧症患者におけるもやもや病感受性遺伝子RNF213の遺伝的スクリーニングおよび機能解析
肺动脉高压患者烟雾病易感基因RNF213基因筛查及功能分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    小林 果;加畑 理咲子;木下 秀之;森本 貴昭;武田 美都里;崔 廷米;奥田 裕子;原田 浩二;Shohab Youssefian;小泉 昭夫;小林 果
  • 通讯作者:
    小林 果
心臓サルコイドーシスにおける診断と免疫抑制療法
心脏结节病的诊断和免疫抑制治疗
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    柳澤洋、加藤 貴雄;木下 秀之;中川 靖章;猪子 森明;木村 剛
  • 通讯作者:
    木村 剛
サルコイドーシスにおける診断モダリティとステロイド治療.
结节病的诊断方式和类固醇治疗。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    柳澤洋、加藤 貴雄;木下 秀之;中川 靖章;猪子 森明;木村 剛
  • 通讯作者:
    木村 剛

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  • 发表时间:
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