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肺動脈性肺高血圧症におけるTRPC6, CNP経路の研究

TRPC6、CNP通路在肺动脉高压中的研究

基本信息

批准号：
22K08180
负责人：
木下秀之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

受容体活性化型Ca2+チャネルの一種であるTRPC3、TRPC6の肺高血圧症への関与について、TRPC3/6のノックアウトマウスや、TRPC3/6阻害効果を有するPyrazole4 (Pyr4)やL862 を用いて検討を行った。TRPC3/6のノックアウトマウスやTRPC3/6阻害薬の投与により、低酸素やモノクロタリン誘発肺高血圧モデル動物において、肺動脈圧の上昇や右室重量の増加を有意に改善し、肺細動脈の壁肥厚を抑制した。ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞においてPyr4やL862が、PDGFによる細胞増殖を用量依存的に抑制するという結果を得た。さらに、肺高血圧症モデル動物の肺のｍRNA発現を検討したところ、calcineurin-NFAT経路の標的であるRCAN1や、TGF-β経路のIL-6やTNFの発現亢進を認めた。Pyr4やL862投与により、RCAN1発現亢進を抑制し、さらにIL-6やTNFの発現亢進も抑制している結果を得た。また、CNP-GC-B経路のPAH発症進展への病態生理学的意義の検討も行った。血管内皮特異的CNPノックアウトマウス(CNP ecKO)では、monocrotalin pyrrole投与や低酸素誘刺激による肺高血圧症がより悪化する結果を得た。CNP受容体のGC-Bは、血管系では内皮細胞と平滑筋細胞の両者に発現していることから、血管内皮特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B ecKO)と血管平滑筋特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B smcKO)を作製し検討を行った。GC-B smcKOマウスでは肺高血圧動物モデルの肺高血圧症の増悪を認めなかったが、 GC-B ecKOマウスでは、肺高血圧症の増悪を認めた。

The relationship between TRPC3 and TRPC6 and pulmonary hypertension was discussed. The protective effects of TRPC3/6 and TRPC 3/6 were discussed with Pyrazole4 (Pyr4) and L862. TRPC 3/6 can be used to inhibit the administration of TRPC3/6's harmful drugs, to induce pulmonary hypertension due to hypoacidity, to intentionally improve the rise of pulmonary pressure and increase of right ventricular weight, and to inhibit the thickening of pulmonary artery wall. The results showed that Pyr4, L862 and PDGF inhibited the proliferation of smooth muscle cells in patients with idiopathic pulmonary hypertension in dose-dependent manner. In addition, mRNA expression in the lungs of animals with pulmonary hypertension has been investigated. Increased expression of RCAN1 and IL-6 and TNF in the calcineurin-NFAT pathway has been identified. Pyr4 and L862 were injected into the cells to inhibit the production of IL-6 and TNF. The Pathophysiological Significance of PAH Progression in CNP-GC-B Pathway Endothelium-specific CNP (CNP ecKO) and monorotatin pyrol were used to induce pulmonary hypertension. GC-B receptor and vascular endothelial cells and smooth muscle cells were found in the vascular system, and vascular endothelium-specific GC-B receptor (GC-B ecKO) and vascular smooth muscle specific GC-B receptor (GC-B smcKO) were found in the vascular system. GC-B smcKO