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肺動脈性肺高血圧症におけるTRPC6, CNP経路の研究

TRPC6、CNP通路在肺动脉高压中的研究

基本信息

批准号：
22K08180
负责人：
木下秀之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

受容体活性化型Ca2+チャネルの一種であるTRPC3、TRPC6の肺高血圧症への関与について、TRPC3/6のノックアウトマウスや、TRPC3/6阻害効果を有するPyrazole4 (Pyr4)やL862 を用いて検討を行った。TRPC3/6のノックアウトマウスやTRPC3/6阻害薬の投与により、低酸素やモノクロタリン誘発肺高血圧モデル動物において、肺動脈圧の上昇や右室重量の増加を有意に改善し、肺細動脈の壁肥厚を抑制した。ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞においてPyr4やL862が、PDGFによる細胞増殖を用量依存的に抑制するという結果を得た。さらに、肺高血圧症モデル動物の肺のｍRNA発現を検討したところ、calcineurin-NFAT経路の標的であるRCAN1や、TGF-β経路のIL-6やTNFの発現亢進を認めた。Pyr4やL862投与により、RCAN1発現亢進を抑制し、さらにIL-6やTNFの発現亢進も抑制している結果を得た。また、CNP-GC-B経路のPAH発症進展への病態生理学的意義の検討も行った。血管内皮特異的CNPノックアウトマウス(CNP ecKO)では、monocrotalin pyrrole投与や低酸素誘刺激による肺高血圧症がより悪化する結果を得た。CNP受容体のGC-Bは、血管系では内皮細胞と平滑筋細胞の両者に発現していることから、血管内皮特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B ecKO)と血管平滑筋特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B smcKO)を作製し検討を行った。GC-B smcKOマウスでは肺高血圧動物モデルの肺高血圧症の増悪を認めなかったが、 GC-B ecKOマウスでは、肺高血圧症の増悪を認めた。

The active type of Ca2+ receptor: TRPC3, TRPC6, pulmonary hypertension, TRPC3/6, Pyrazole4 (Pyr4), L862, L862. TRPC3/6 has a significant effect on the weight of the right ventricle, the weight of the right ventricle and the weight of the right ventricle. Patients with idiopathic pulmonary motility-induced pulmonary hypertension were divided into two groups: Pyr4 L862 and PDGF, which were dependent on the dosage of inhibition. The animals of pulmonary hypertension, pulmonary hypertension, mRNA, calcineurin-NFAT, TGF- β, IL-6, TNF showed hyperactivity in the lungs. Pyr4 L862 and RCAN1 showed hyperactivity and inhibition, while IL-6 and TNF showed hyperactivity and inhibition. The meaning of pathophysiology is related to the progression of PAH syndrome in CNP-GC-B. Vascular endothelium-specific CNP, monocrotalin pyrrole and low-acid stimulation were used to treat pulmonary hypertension. The results were satisfactory. CNP receptor (GC-B), vascular endothelial cell (endothelial cell), smooth muscle cell (GC-B smcKO), vascular endothelial cell (GC-B), vascular smooth muscle (GC-B ecKO), vascular smooth muscle (GC-B smcKO). GC-B smcKO, GC-B ecKO, pulmonary hypertension, pulmonary hypertension.