Preclinical study to develop treatment strategies against KRAS-mutated non-small cell lung cancer

近年、肺がんを含む固形がんにおいて、その発症及び進行に関与する多くの遺伝子異常が同定され、それらを標的とする治療法の確立が進み、いわゆるプレシジョンメディシンの発展がめざましい。その中で、古典的な発がんの原因遺伝子変異であるKRAS変異を標的とする治療の開発が長年の課題であったが、KRAS G12C変異阻害剤の登場によって大きなブレイクスルーがもたらされている。GRAS G12C変異を有する症例が多い非小細胞肺がんにおいては、KRAS G12C変異阻害剤を用いた最適な治療戦略開発及び耐性機序の解明とその克服は喫緊の課題である。本研究提案においては、KRAS G12C阻害剤耐性細胞株を用いての基礎検討を実施し、それに加えてKRAS G12C阻害剤治療前後の組織及び血液検体を用いた解析を行うことで、KRAS変異陽性肺がんにおける治療向上及びプレシジョンメディシン推進への橋渡しとなる基盤研究を実施する。これまでに肺腺癌細胞株であるH358、Lu65に及びMIA PaCa-2細胞株を用いてKRAS G12C阻害剤であるsotorasib耐性細胞株の樹立に成功しており、現在樹立した細胞株を用いての解析を進めている。臨床検体を用いた検討についても、KRAS G12C変異陽性の肺癌症例を対象とする、プラチナ製剤＋ペメトレキセド＋sotorasibの多施設第II相試験（jRCT2051210086）に登録された30症例から採取した血液検体を回収し、抽出した血漿DNAを用いた次世代シーケンスによる網羅的変異解析を開始する準備が整っている。登録された症例から採取した組織検体についても、次年度に網羅的遺伝子変異解析及びRNAシーケンスの実施を予定している。

近年、肺がんを含む固形がんにおいて、その発症及び進行に関与する多くの遺伝子異常が同定され、それらを標的とする治療法の確立が進み、いわゆるプレシジョンメディシンの発展がめざましい。その中で、古典的な発がんの原因遺伝子変異であるKRAS変異を標的とする治療の開発が長年の課題であったが、KRAS G12C変異阻害剤の登場によって大きなブレイクスルーがもたらされている。GRAS G12C変異を有する症例が多い非小細胞肺がんにおいては、KRAS G12C変異阻害剤を用いた最適な治療戦略開発及び耐性機序の解明とその克服は喫緊の課題である。本研究提案においては、KRAS G12C阻害剤耐性細胞株を用いての基礎検討を実施し、それに加えてKRAS G12C阻害剤治療前後の組織及び血液検体を用いた解析を行うことで、KRAS変異陽性肺がんにおける治療向上及びプレシジョンメディシン推進への橋渡しとなる基盤研究を実施する。これまでに肺腺癌細胞株であるH358、Lu65に及びMIA PaCa-2細胞株を用いてKRAS G12C阻害剤であるsotorasib耐性細胞株の樹立に成功しており、現在樹立した細胞株を用いての解析を進めている。臨床検体を用いた検討についても、KRAS G12C変異陽性の肺癌症例を対象とする、プラチナ製剤＋ペメトレキセド＋sotorasibの多施設第II相試験（jRCT2051210086）に登録された30症例から採取した血液検体を回収し、抽出した血漿DNAを用いた次世代シーケンスによる網羅的変異解析を開始する準備が整っている。登録された症例から採取した組織検体についても、次年度に網羅的遺伝子変異解析及びRNAシーケンスの実施を予定している。