腫瘍関連マクロファージをターゲットとした小細胞肺癌の新規治療戦略

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本研究は、標準治療の進歩に乏しい小細胞肺癌(SCLC)の新たな治療法の開発を目的に、マクロファージの活性化を調節する化合物をSCLCの治療に応用しようとする研究である。近年、腫瘍微小環境を形成する腫瘍関連マクロファージの活性化状態が腫瘍進展に関与していることが知られており、腫瘍促進性のオルタナティブ活性化(M2)マクロファージが腫瘍促進に関わっていることら知られている。これまでに、申請者らはSCLCの腫瘍微小環境におけるマクロファージとSCLC細胞両者におけるSTAT3の活性化の抑制がSCLCに対する治療標的となることを報告した。そこで、本研究では主にSTAT3の活性化を抑制することでマクロファージの活性化を制御する化合物を用いて、単剤での効果ならびに既知抗腫瘍療法との併用効果の検証し、マクロファージ活性化制御に基づく新たなSCLCの治療法の開発を目指す。本年度は、STAT3の活性化を抑制することでマクロファージの活性化を制御する候補化合物である環状スルフィド化合物（Onionin A, Onionin A類似化合物）が、マクロファージ由来液性因子によるSCLC細胞のSTAT3活性化と細胞増殖能を抑制することを明らかにした。また、免疫不全マウスを用いたヒトSCLCの皮下腫瘍モデルに対する環状スルフィド化合物の作用を評価したところ、環状スルフィド化合物投与により腫瘍進展の抑制が認めれられた。さらに、既知の抗癌剤（シスプラチン）との併用効果も認められたことから、環状スルフィド化合物はin vivoにおいても有効であることを明らかにした。