Analysis of MDA5 variant for predicting onset of rapid progressive interstitial lung disease with dermatomyositis

抗melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5)抗体陽性の皮膚筋炎 (DM)は、しばしば致死性の急速進行性間質性肺疾患 (RP-ILD)を合併するが、その発症メカニズムは未解明である。これまでに申請者らは、DM-ILDにおいて、抗MDA5抗体の高力価例で急性期死亡が多いことを報告し (RESINV. 2018.)、エクソーム解析による抗MDA5抗体陽性DM-ILD 9例を対象とした予備実験にて、MDA5遺伝子に新規変異Xを発見した (未発表)。本課題では、これまでの研究を発展させ、DM-ILD患者検体を前向き試験で収集し、変異Xと既報告のMDA5遺伝子変異の有無を検討することにより、抗MDA5抗体陽性DM-RP-ILDの病態関連遺伝子変異の同定を目指す。さらに、これらのリスク遺伝子変異を発現するMDA5ノックダウン細胞株を作成し、Poly (I:C)刺激後のIFN-gammaを評価することによって、リスク遺伝子変異がMDA5下流の炎症シグナルを活性化することを証明する。本研究を進めることにより、抗MDA5抗体陽性RP-ILDの病態解明が期待される。

抗melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5)抗体陽性の皮膚筋炎 (DM)は、しばしば致死性の急速進行性間質性肺疾患 (RP-ILD)を合併するが、その発症メカニズムは未解明である。これまでに申請者らは、DM-ILDにおいて、抗MDA5抗体の高力価例で急性期死亡が多いことを報告し (RESINV. 2018.)、エクソーム解析による抗MDA5抗体陽性DM-ILD 9例を対象とした予備実験にて、MDA5遺伝子に新規変異Xを発見した (未発表)。本課題では、これまでの研究を発展させ、DM-ILD患者検体を前向き試験で収集し、変異Xと既報告のMDA5遺伝子変異の有無を検討することにより、抗MDA5抗体陽性DM-RP-ILDの病態関連遺伝子変異の同定を目指す。さらに、これらのリスク遺伝子変異を発現するMDA5ノックダウン細胞株を作成し、Poly (I:C)刺激後のIFN-gammaを評価することによって、リスク遺伝子変異がMDA5下流の炎症シグナルを活性化することを証明する。本研究を進めることにより、抗MDA5抗体陽性RP-ILDの病態解明が期待される。