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Analyses of the effects of autophagy-fatty acid metabolism crosstalk on kidney dysfunction

自噬-脂肪酸代谢串扰对肾功能障碍的影响分析

基本信息

批准号：
22K08306
负责人：
上條祐司
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、脂肪酸代謝の主要転写調節因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α型　(PPARα)の近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスや不飽和脂肪酸欠乏食を用いて、腎における脂肪酸代謝機能低下や不飽和脂肪酸欠乏に伴うautophagyの変調を明らかにし、さらに様々な腎臓病進展機序（尿蛋白負荷、虚血再灌流、腎毒性物質、尿管結紮など）における関与について解析することを目的とする。腎臓病におけるautophagy-脂肪酸代謝クロストークの意義の基礎的知見を得ることで、尿細管のPPARαや脂肪酸代謝に着目した新規の腎臓病治療・予防法の開発に貢献し、新たな研究分野を開拓することを目指す。2022年度は、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスを確立し、様々なモデルマウスを作成し、その表現型変化について観察した。飢餓負荷を加えた場合には、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウス群において野生型群と比較し、高度の低血糖を示すことを発見し学会報告した。また、虚血再灌流モデルを作製した場合には、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウス群において有意な尿細管障害が生じており、強い酸化ストレスや炎症性変化が認められることを発見し学会報告した。現在、これらの表現型の変化をもたらすメカニズムにおいてautophagyの関与がないか検討している。

This study demonstrated that the main regulatory factors of fatty acid metabolism, including the regulation of fatty acid metabolism, the activation of receptor alpha (PPARα) and the specific gene impairment of proximal urinary tubule, the deficiency of unsaturated fatty acid, and the regulation of unsaturated fatty acid deficiency in kidney disease progression.(Urinary protein load, reperfusion, nephrotoxic substances, urinary catheter ligation) The basic knowledge of the significance of PPARα and fatty acid metabolism in renal diseases has been obtained, and the new research field has been opened up. In 2022, PPARα proximal urine tubule specific gene deficiency was established, and the phenotype was changed. In the case of increased hunger load, PPARα-specific gene deficiency in the wild-type group was reported. In the case of reperfusion, PPARα-specific urine tubule damage is found in the group of intentional urine tubule damage, strong acidification and inflammatory changes. Now, the phenotype changes, and the relationship between autohagy and autohagy changes.