Role of Rho-kinase in phosphate metabolism and diabetic kidney diseases

今年度は、尿細管上皮細胞、メサンギウム細胞にリン負荷を行うことによって生じる遺伝発現の変化や石灰化への影響について検討を行った。リン負荷を行うことで尿細管上皮細胞の石灰化が強く生じることが確認された。また、メサンギウム細胞においてはRho-kinase活性化を介してConnective Tissue Growth Factorの発現が上昇した。おそらく、リンの細胞内取り込みを行うトランポーターであるPit-1またはPit-2を介した作用であると考えられたが、トランポーターが高リン負荷による細胞機能障害にどのような役割を担っているのかについては今後、詳細な検討が必要であると考えられた。また、尿細管上皮細胞にリン負荷を行うと濃度依存性に石灰化が進み、アポトーシスが生じることが確認された。一方で、非糖尿病マウスおよび糖尿病（db/db）マウスに高リン食負荷を行うと腎間質の線維化が惹起されることが確認されたが、非糖尿病マウスでは線維化の程度が糖尿病マウスほどは強くなく、糖代謝異常が加わることでリンによる腎障害の過程が助長されることが予想された。ヒトおいてはFGF23がリン負荷のマーカーとなり得ると考えられている。そこで、日本人1型糖尿病患者の血液検体を用いて検討を行ったところ、血中FGF23が高いほどeGFRが低下していることが横断的研究で確認された。これらの結果を統合すると、やはり糖尿病においてリン負荷が腎合併症の発症・進展に重要な役割を果たすことが考えられた。

今年度は、尿細管上皮細胞、メサンギウム細胞にリン負荷を行うことによって生じる遺伝発現の変化や石灰化への影響について検討を行った。リン負荷を行うことで尿細管上皮細胞の石灰化が強く生じることが確認された。また、メサンギウム細胞においてはRho-kinase活性化を介してConnective Tissue Growth Factorの発現が上昇した。おそらく、リンの細胞内取り込みを行うトランポーターであるPit-1またはPit-2を介した作用であると考えられたが、トランポーターが高リン負荷による細胞機能障害にどのような役割を担っているのかについては今後、詳細な検討が必要であると考えられた。また、尿細管上皮細胞にリン負荷を行うと濃度依存性に石灰化が進み、アポトーシスが生じることが確認された。一方で、非糖尿病マウスおよび糖尿病（db/db）マウスに高リン食負荷を行うと腎間質の線維化が惹起されることが確認されたが、非糖尿病マウスでは線維化の程度が糖尿病マウスほどは強くなく、糖代謝異常が加わることでリンによる腎障害の過程が助長されることが予想された。ヒトおいてはFGF23がリン負荷のマーカーとなり得ると考えられている。そこで、日本人1型糖尿病患者の血液検体を用いて検討を行ったところ、血中FGF23が高いほどeGFRが低下していることが横断的研究で確認された。これらの結果を統合すると、やはり糖尿病においてリン負荷が腎合併症の発症・進展に重要な役割を果たすことが考えられた。