加齢に伴う造血幹細胞ニッチ変容の解明

幹細胞は、微小環境（ニッチ）との相互作用によって組織恒常性の維持に寄与している。幹細胞とニッチの関係は加齢とともに変化し、組織の老化に関与すると考えられるが、その詳細は不明である。我々は最近、加齢に伴う免疫反応の変化が造血幹細胞の老化を亢進することを見出した。本研究では、加齢とともに形成される老化ニッチの本態解明と、それによる造血幹細胞の老化促進機構の解明を目的とする。この目的達成のために、老化ニッチ構成因子を特定し、老化ニッチ因子による造血幹細胞エイジングの進展メカニズムを明らかにする。さらに、高齢者において高頻度に生じるクローン性造血に関して、加齢に伴い老化ニッチが形成されるとともに造血幹細胞変容が起こる過程においてどのようにクローン性造血が進展するのかについて、モデルマウスを用いてメカニズムを明らかにする。令和4年度は、造血幹細胞エイジングにおける老化ニッチの本態解明を行うために、Ifng欠損マウス・Il17a欠損マウスを用いてミエロイドバイアスの出現と幹細胞機能について解析を行った。その結果、それぞれの欠損マウスにおいて造血幹細胞エイジングの表現型を部分的に遅延しており、造血幹細胞エイジングにおけるIFNγとIL-17Aの役割を明らかにした。現在、IFNγとIL-17Aのダブル欠損マウスも作製し、解析を進めている。また、腸内細菌由来代謝物による、免疫抑制を介した造血幹細胞エイジング抑制効果について、in vitro添加、in vivo投与により検証を進めている。In vivo投与においてはin vitro添加に比較して、効果が減弱するものや様々な細胞に作用して副作用を示すものも観察された。解析データを集め、更なる条件検討を行う。本研究の推進により、造血老化の予防・治療法開発への基盤形成に寄与することが期待される。

幹細胞は、微小環境（ニッチ）との相互作用によって組織恒常性の維持に寄与している。幹細胞とニッチの関係は加齢とともに変化し、組織の老化に関与すると考えられるが、その詳細は不明である。我々は最近、加齢に伴う免疫反応の変化が造血幹細胞の老化を亢進することを見出した。本研究では、加齢とともに形成される老化ニッチの本態解明と、それによる造血幹細胞の老化促進機構の解明を目的とする。この目的達成のために、老化ニッチ構成因子を特定し、老化ニッチ因子による造血幹細胞エイジングの進展メカニズムを明らかにする。さらに、高齢者において高頻度に生じるクローン性造血に関して、加齢に伴い老化ニッチが形成されるとともに造血幹細胞変容が起こる過程においてどのようにクローン性造血が進展するのかについて、モデルマウスを用いてメカニズムを明らかにする。令和4年度は、造血幹細胞エイジングにおける老化ニッチの本態解明を行うために、Ifng欠損マウス・Il17a欠損マウスを用いてミエロイドバイアスの出現と幹細胞機能について解析を行った。その結果、それぞれの欠損マウスにおいて造血幹細胞エイジングの表現型を部分的に遅延しており、造血幹細胞エイジングにおけるIFNγとIL-17Aの役割を明らかにした。現在、IFNγとIL-17Aのダブル欠損マウスも作製し、解析を進めている。また、腸内細菌由来代謝物による、免疫抑制を介した造血幹細胞エイジング抑制効果について、in vitro添加、in vivo投与により検証を進めている。In vivo投与においてはin vitro添加に比較して、効果が減弱するものや様々な細胞に作用して副作用を示すものも観察された。解析データを集め、更なる条件検討を行う。本研究の推進により、造血老化の予防・治療法開発への基盤形成に寄与することが期待される。