先天性貧血を引き起こすmRNA特異的な翻訳調節機構の解明

阐明导致先天性贫血的 mRNA 特异性翻译调节机制

• 批准号: 22K08508
• 负责人: 上地 珠代
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08508/
• 关键词: リボソームタンパク質; 貧血; ゼブラフィッシュ; ゲノム編集; 翻訳; リボソーム病

リボソームの生合成に関わる因子の異常が、様々な疾患の原因になり得ることが強く示唆されている。これらは「リボソーム病」と呼ばれ、mRNA翻訳の際のファインチューニングの乱れにより発症すると推測している。先天性の赤芽球癆であるダイアモンド・ブラックファン貧血（DBA）はリボソーム病の一つである。これまでに、ゼブラフィッシュのDBAモデルにおいて特定のリボソームタンパク質（RP）の欠損が、特定の遺伝子（造血や糖鎖修飾に関与）の翻訳効率の低下を招くことを見出した。しかし、その翻訳調節の分子機構を解く手がかりはつかめていない。本研究では、異常リボソームと翻訳開始因子との関係に着目し、赤血球造血に関与する遺伝子の翻訳調節の分子メカニズムを、ゼブラフィッシュを用いたin vivoの系で探求することを目的とする。RP遺伝子に変異が確認されたDBA患者のうち、約75％はRPS19、RPL11、RPL5遺伝子のいずれかのヘテロ変異を有する。変異の種類は様々であるが、ミスセンス変異については機能喪失を起こす場合と、あまり影響しない場合があることが培養細胞による実験で示唆されたため、ゼブラフィッシュを用いた機能解析を試みた。上述３つのRP遺伝子について、変異を含むmRNAを合成し、内在性のRP遺伝子をノックダウンすると同時に変異型mRNAを受精卵へ注入した。受精後48時間胚をヘモグロビン染色し、赤血球の造血にどの程度影響が及ぼされるかを確認したところ、in vivoにおいても変異ごとに機能的な違いがあることが示唆された。

リボソームの生综合に关わる Factor のAbnormalが, 様々なDiseaseのCauseになり得ることが强く Shows instigation されている.これらは「リボソーム Disease」とHUばれ、mRNA 訳の记のファインチューニングの乱れにより発 syndrome すると speculate している. Congenital red bud bulb tuberculosis であるダイアモンド・ブラックファンanaemia (DBA) is a の一つである.これまでに、ゼブラフィッシュのDBAモデルにおいてSpecific のリボソームタンパクquality (RP)の无码が、Specific の缝子(hematopoietic やsugar lock modification にrelated) の訳 efficiency のlow をstroke くことを见出した.しかし、そのturn訳 Regulation of the molecular mechanism をsolved hand がかりはつかめていない. This study focuses on the relationship between the abnormal start factor and erythrocyte hematopoiesis. Guan Yu's する缝子の訳 Regulation molecule メカニズムを、ゼブラフィッシュを用いたin The purpose of vivo's system is to explore. RP 伝子に変ずれかのヘテロ変different されたDBA patients のうち, about 75% of RPS19, RPL11, RPL5 伝子のいずれかのヘテロ変different する.変different kind of は様々であるが, ミスセンス変different については function loss をrise こす occasion と, あまり affect しない field合があることがCultivated cellsによる実験でshows instigationされたため、ゼブラフィッシュを用いたfunctional analysisをtestみた. The above 3つのRP legacy 伝子について, 変different をcontaining むmRNAをsynthetic し, intrinsic のR At the same time, the fertilized egg of the heterogeneous mRNA is injected into the P-type sterilized egg. 48 days after fertilization, the degree of embryonic staining, red blood cell hematopoiesis, and degree of hematopoiesis are affected and confirmed, in The function of vivoにおいても変different is different.

项目成果

リボソームタンパク質とmRNA選択的な翻訳調節：ゼブラフィッシュを用いた解析

核糖体蛋白和 mRNA 选择性翻译调控：使用斑马鱼进行分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 渡辺拓也;武田琴水;大藪康平;内野鉱也;窪田香織;桂林秀太郎;岩崎克典;田知本寛;上地珠代，中島由香里，長友麻里子，吉浜麻生，鈴木穣，剣持直哉
• 通讯作者: 上地珠代，中島由香里，長友麻里子，吉浜麻生，鈴木穣，剣持直哉