家族性地中海熱の病態における免疫老化の意義を明らかにする研究

家族性地中海熱(FMF)は関節炎や漿膜炎を伴う周期性発熱を特徴とし、pyrin蛋白をコードする地中海熱(MEFV)遺伝子のバリアントが病態に深く関与する自己炎症疾患である。これまでの知見は遺伝的要因に加えて加齢による免疫老化が、特に日本人FMFの病態に寄与している可能性を示しているが、免疫老化が自己炎症性疾患に与える影響やそのメカニズムは未解明のままである。本研究では、研究代表者が独自に作成したヒトMEFV遺伝子ノックインマウスと臨床情報が統合されたFMFレジストリの両者を活用し、免疫老化がFMFの病態に与える影響を明らかにする。FMFモデルマウスを用いたFMFの発症や病態進展に寄与する免疫老化に関連する分子群の同定(古賀・研究協力者:吉浦)において、低週齢マウスと老齢マウスの腹腔内マクロファージを用いたインフラマソーム刺激後のシングルセルRNA-seq解析を行い、マウス老化細胞におけるDNA損傷がインフラマソームの活性化に与える影響を検討した。その結果、高齢MEFV遺伝子M694IノックインマウスにてcytotoxicやIFNなどのシグネチャが相対的に高い点が示された。FMF患者のMEFV遺伝子バリアント、重症度および病型と免疫老化との関連(古賀・川上・研究協力者:右田・吉浦)に関してはFMF患者症例レジストリの拡充を行った。また、発症年齢別のFMF患者における血清中の活性型IL-1β、活性型IL-18の測定(古賀・田中・浦野)に関しては上記抗体を用いた独自のELISA法を確立した。

家族性地中海熱(FMF)は関節炎や漿膜炎を伴う周期性発熱を特徴とし、pyrin蛋白をコードする地中海熱(MEFV)遺伝子のバリアントが病態に深く関与する自己炎症疾患である。これまでの知見は遺伝的要因に加えて加齢による免疫老化が、特に日本人FMFの病態に寄与している可能性を示しているが、免疫老化が自己炎症性疾患に与える影響やそのメカニズムは未解明のままである。本研究では、研究代表者が独自に作成したヒトMEFV遺伝子ノックインマウスと臨床情報が統合されたFMFレジストリの両者を活用し、免疫老化がFMFの病態に与える影響を明らかにする。FMFモデルマウスを用いたFMFの発症や病態進展に寄与する免疫老化に関連する分子群の同定(古賀・研究協力者:吉浦)において、低週齢マウスと老齢マウスの腹腔内マクロファージを用いたインフラマソーム刺激後のシングルセルRNA-seq解析を行い、マウス老化細胞におけるDNA損傷がインフラマソームの活性化に与える影響を検討した。その結果、高齢MEFV遺伝子M694IノックインマウスにてcytotoxicやIFNなどのシグネチャが相対的に高い点が示された。FMF患者のMEFV遺伝子バリアント、重症度および病型と免疫老化との関連(古賀・川上・研究協力者:右田・吉浦)に関してはFMF患者症例レジストリの拡充を行った。また、発症年齢別のFMF患者における血清中の活性型IL-1β、活性型IL-18の測定(古賀・田中・浦野)に関しては上記抗体を用いた独自のELISA法を確立した。