マンノース受容体陽性マクロファージを標的にした大血管炎治療への挑戦

通过靶向甘露糖受体阳性巨噬细胞治疗大血管炎的挑战

• 批准号: 22K08558
• 负责人: 古田 俊介
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08558/
• 关键词: マンノース受容体; マクロファージ; 大血管炎

高安動脈炎(TAK)/巨細胞性動脈炎(GCA)は大型血管(大動脈とその一次分岐)を炎症の主座とする大血管炎である。近年、IL-6などを標的とした生物製剤の臨床応用により一部の患者の予後は改善されたが、依然として治療抵抗性の難治例が存在し、動脈の閉塞、拡張などの不可逆的な変化をきたし予後不良である。造影CTやPET-CT、血管造影検査などの画像検 査以外に大血管炎の活動性を正確に評価する特異的指標がないのも臨床上大きな問題となっている。 近年、マンノース受容体(MMR)を発現しているマクロファージが大血管炎の炎症局所に集積していることが報告されたが、大血管炎におけるMMR陽性マクロファージの役割は依然不明である。本研究では、MMR陽性マクロファージがPlatelet Factor 4 (PF4)とMatrix Metalloproteinase 12 (MMP12)をはじめとする起炎症蛋白を産生するという独自データをもとに、マウスモデルを用いてMMR陽性マクロファージの大血管炎の病態形成における役割を明らかにすることで、MMR陽性マクロファージを標的とした大血管炎の新規治療法開発のための基盤を構築する。同時にMMR陽性マクロファージが産生する分泌蛋白に注目し、大血管炎に特異的な新規活動性マーカーを同定する。現在、マウスを用いたLactobacillus caseiの細胞壁抽出物(LCWE) 誘導性大血管炎モデルのセットアップを行なっている。また、公開されている大動脈炎患者検体を用いたscRNAデータの解析を行い、炎症部位や末梢血中におけるMMR陽性マクロファージを解析中である。

Takayasu Arteritis (TAK)/Giant Cell Arteritis (GCA) is an inflammation of large blood vessels. In recent years, IL-6 has been targeted for clinical use of biological agents, and some patients have improved, but there are still refractory cases of treatment resistance. CT, PET-CT, and angiographic examination are specific indicators for accurate evaluation of the activity of macroangitis and for clinical problems. In recent years, MMR has been reported to have been found in the inflammatory tissue of macroangitis, but MMR positive remains unknown. In this study, MMR-positive patients with Platelet Factor 4 (PF4) and Matrix Metalloproteinase 12 (MMP12) were investigated for the production of inflammatory proteins. MMR positive target for the development of a new therapeutic approach to macroangitis At the same time, MMR positive cells produce secretory proteins, which are specific to macroangitis. The cell wall extract of Lactobacillus casei (LCWE) was used to induce macroangitis. The analysis of scRNA in patients with arthritis, the analysis of MMR positive in inflammatory sites and peripheral blood