Nrf2による腸管からの脂肪吸収抑制機構の解明と肥満治療への応用に向けた基礎研究

旨在阐明Nrf2抑制肠道脂肪吸收的机制并将其应用于肥胖治疗的基础研究

• 批准号: 22K08621
• 负责人: 長田 直人
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08621/
• 关键词: 脂肪吸収; 酸化ストレス; 転写因子; 酸化ストレス応答; 肥満

これまでに、申請者は、酸化ストレス応答転写因子Nrf2 (NF-E2-related factor 2）の薬理学的活性化がマウスにおいて肥満を抑制することを報告した（Nagata et al., Diabetes 2017）。さらに、そのメカニズムを探求する中で、Nrf2の薬理学的活性化が腸管からの脂肪吸収を制御する可能性を見出した（未発表データ）。本研究の目的は、脂肪の吸収を担う腸管上皮細胞に着目して、Nrf2と脂肪吸収の抑制をつなぐ分子メカニズムを解明し、Nrf2の活性化による脂肪吸収の抑制が肥満の抑制にも寄与するかを明らかにすることである。研究項目は、①腸管上皮細胞特異的にNrf2を欠損させたコンディショナルNrf2ノックアウトマウスを作成し、脂肪吸収と肥満への影響を対照の野生型マウスと比較する、②Nrf2活性化薬（バルドキソロンメチルやスルフォラファン）による脂肪吸収の抑制と抗肥満には腸管上皮細胞のNrf2を必要とするのかを検討する、③マイクロアレイを用いて腸管上皮細胞においてNrf2が発現を制御する脂肪吸収関連遺伝子を探索する、の３つである。①については、これまでに腸管上皮細胞特異的Nrf2欠損マウスを作成し、脂肪吸収試験による評価を行っている最中である。今後、この遺伝子改変マウスを長期間にわたって高脂肪食下で飼育を行い、高脂肪食による肥満形成への影響を検討していく。②、③については以下に示す理由により未検討である。今後、ノックアウトマウスのコロニーを速やか拡大させて計画を実行していく。

The applicant reported on the biological activation of Nrf2 (NF-E2-related factor 2) and its inhibition (Nagata et al., Diabetes 2017）。In the present study, the biological activation of Nrf2 and the possibility of inhibiting fat absorption in intestinal tract have been revealed (unreported). The purpose of this study was to clarify the molecular mechanisms of fat uptake inhibition in intestinal epithelial cells, Nrf2 and fat uptake inhibition, and Nrf2 activation inhibition of fat uptake. The research items include: ① intestinal epithelial cell-specific Nrf2 gene deficiency; ② Nrf2 gene activation; ② Nrf2 gene production; lipid uptake; and effects of fat uptake on wild-type Nrf2 gene expression.(3) To explore the role of Nrf2 in intestinal epithelial cells in fat uptake inhibition and fat resistance;(3) To explore the role of Nrf2 in intestinal epithelial cells in fat uptake inhibition;(4) To explore the role of Nrf2 in intestinal epithelial cells in fat uptake inhibition;(5) To explore the role of Nrf2 in intestinal epithelial cells in fat uptake inhibition. 1. The Nrf2 deficiency of intestinal epithelial cells is the most important factor in the preparation of fat absorption test. In the future, the impact of high-fat diet on the formation of fertility will be discussed. 2. The following reasons are not discussed. In the future, the project will be implemented at a faster pace.