Nrf2による腸管からの脂肪吸収抑制機構の解明と肥満治療への応用に向けた基礎研究

これまでに、申請者は、酸化ストレス応答転写因子Nrf2 (NF-E2-related factor 2）の薬理学的活性化がマウスにおいて肥満を抑制することを報告した（Nagata et al., Diabetes 2017）。さらに、そのメカニズムを探求する中で、Nrf2の薬理学的活性化が腸管からの脂肪吸収を制御する可能性を見出した（未発表データ）。本研究の目的は、脂肪の吸収を担う腸管上皮細胞に着目して、Nrf2と脂肪吸収の抑制をつなぐ分子メカニズムを解明し、Nrf2の活性化による脂肪吸収の抑制が肥満の抑制にも寄与するかを明らかにすることである。研究項目は、①腸管上皮細胞特異的にNrf2を欠損させたコンディショナルNrf2ノックアウトマウスを作成し、脂肪吸収と肥満への影響を対照の野生型マウスと比較する、②Nrf2活性化薬（バルドキソロンメチルやスルフォラファン）による脂肪吸収の抑制と抗肥満には腸管上皮細胞のNrf2を必要とするのかを検討する、③マイクロアレイを用いて腸管上皮細胞においてNrf2が発現を制御する脂肪吸収関連遺伝子を探索する、の３つである。①については、これまでに腸管上皮細胞特異的Nrf2欠損マウスを作成し、脂肪吸収試験による評価を行っている最中である。今後、この遺伝子改変マウスを長期間にわたって高脂肪食下で飼育を行い、高脂肪食による肥満形成への影響を検討していく。②、③については以下に示す理由により未検討である。今後、ノックアウトマウスのコロニーを速やか拡大させて計画を実行していく。

これまでに、申請者は、酸化ストレス応答転写因子Nrf2 (NF-E2-related factor 2）の薬理学的活性化がマウスにおいて肥満を抑制することを報告した（Nagata et al., Diabetes 2017）。さらに、そのメカニズムを探求する中で、Nrf2の薬理学的活性化が腸管からの脂肪吸収を制御する可能性を見出した（未発表データ）。本研究の目的は、脂肪の吸収を担う腸管上皮細胞に着目して、Nrf2と脂肪吸収の抑制をつなぐ分子メカニズムを解明し、Nrf2の活性化による脂肪吸収の抑制が肥満の抑制にも寄与するかを明らかにすることである。研究項目は、①腸管上皮細胞特異的にNrf2を欠損させたコンディショナルNrf2ノックアウトマウスを作成し、脂肪吸収と肥満への影響を対照の野生型マウスと比較する、②Nrf2活性化薬（バルドキソロンメチルやスルフォラファン）による脂肪吸収の抑制と抗肥満には腸管上皮細胞のNrf2を必要とするのかを検討する、③マイクロアレイを用いて腸管上皮細胞においてNrf2が発現を制御する脂肪吸収関連遺伝子を探索する、の３つである。①については、これまでに腸管上皮細胞特異的Nrf2欠損マウスを作成し、脂肪吸収試験による評価を行っている最中である。今後、この遺伝子改変マウスを長期間にわたって高脂肪食下で飼育を行い、高脂肪食による肥満形成への影響を検討していく。②、③については以下に示す理由により未検討である。今後、ノックアウトマウスのコロニーを速やか拡大させて計画を実行していく。