脂質合成代謝機能プロファイルの変化がもたらす腫瘍制御の解明

R4年度の研究実績として、DPYSL4ノックアウトマウスの異なるmESストレインに由来する個体の作製とその表現系の解析を行った。これまでの検討からDPYSL4は、ミトコンドリア複合体に会合し、脂肪細胞機能調節を持つことが示されているが、生後12週齢通常食において糖代謝および体重・脂肪重量に明らかな変化を認めなかった。高脂肪食負後の脂肪組織由来のシングルセル解析にて、IRF-7/9・INFの老化シグナルの活性化およびCEBP-α・PPAR-α/γおよびその下流のlipid metabolismの遺伝子群の有意な活性化を認めた。そこで、過剰な栄養負荷シグナルがもたらすフェロトーシス関連分子基盤とその成因となる脂肪酸代謝分子群の発現制御に関わるDPYSL4との関連について調べるために、HT1080細胞株（ヒト繊維肉腫由来）を用いてプロテオミクスおよびRNA-seqの網羅的解析を行った。脂質酸化の蓄積により高率にフェロトーシスが誘導される条件を用いて、プロテオミクスにおける有意変動分子群の解析を行った結果、β酸化経路、コレステロール生合成経路、酸化ストレス応答に関連するタンパク群の発現に有意な変化を認めた。さらに上流シグナルを検討したところ、脂質代謝に関連する分子への絞り込みにより、RXRAの発現低下、PPAR-αの上昇を認めた。DPYSL4との相関性については検証できていないが、これらの結果は、高脂肪食負荷における脂質関連分子のPPARとRXRAの相互作用の関与を示すと考えられた。今後、DPYSL4の過剰発現系およびノックアウトモデルを用いて、インスリン標的臓器である脂肪組織・骨格筋・肝臓・血管内皮を比較対象に、その制御機構の存在と機能的役割を明らかにする必要があると考えられた。DPYSL4ノックアウトマウスにおける個体レベルでの脂肪組織―腫瘍連関解析を行う必要がある。

R4年度の研究実績として、DPYSL4ノックアウトマウスの異なるmESストレインに由来する個体の作製とその表現系の解析を行った。これまでの検討からDPYSL4は、ミトコンドリア複合体に会合し、脂肪細胞機能調節を持つことが示されているが、生後12週齢通常食において糖代謝および体重・脂肪重量に明らかな変化を認めなかった。高脂肪食負後の脂肪組織由来のシングルセル解析にて、IRF-7/9・INFの老化シグナルの活性化およびCEBP-α・PPAR-α/γおよびその下流のlipid metabolismの遺伝子群の有意な活性化を認めた。そこで、過剰な栄養負荷シグナルがもたらすフェロトーシス関連分子基盤とその成因となる脂肪酸代謝分子群の発現制御に関わるDPYSL4との関連について調べるために、HT1080細胞株（ヒト繊維肉腫由来）を用いてプロテオミクスおよびRNA-seqの網羅的解析を行った。脂質酸化の蓄積により高率にフェロトーシスが誘導される条件を用いて、プロテオミクスにおける有意変動分子群の解析を行った結果、β酸化経路、コレステロール生合成経路、酸化ストレス応答に関連するタンパク群の発現に有意な変化を認めた。さらに上流シグナルを検討したところ、脂質代謝に関連する分子への絞り込みにより、RXRAの発現低下、PPAR-αの上昇を認めた。DPYSL4との相関性については検証できていないが、これらの結果は、高脂肪食負荷における脂質関連分子のPPARとRXRAの相互作用の関与を示すと考えられた。今後、DPYSL4の過剰発現系およびノックアウトモデルを用いて、インスリン標的臓器である脂肪組織・骨格筋・肝臓・血管内皮を比較対象に、その制御機構の存在と機能的役割を明らかにする必要があると考えられた。DPYSL4ノックアウトマウスにおける個体レベルでの脂肪組織―腫瘍連関解析を行う必要がある。