NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義の解明

糖尿病・肥満などの生活習慣病の増加や超高齢化を背景として非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）あるいはNASH肝癌の罹患率が急増しており、脂肪肝からNASHを経て肝癌に至るNASHの発症・進展機構の解明と予防・治療法の開発は喫緊の課題である。本研究は、脂肪肝からNASHを経てほぼ全例が肝癌を発症するヒトのNASHの病態に酷似した経過を示す「NASHモデルマウス」と、ミトコンドリアの品質管理において重要な「マイトファジー活性を可視化する蛍光プローブ」を用いて、NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義を明らかにするとともに、ミトコンドリア機能やマイトファジー機能の改善がNASHの治療法となりうるかを明らかにすることを目指すものである。本年度は、NASHモデルマウスを用いてNASHの発症・進展過程の経時的変化を観察し、8週齢雄性MC4R-KOマウスに高脂肪食を負荷すると、負荷後5週目から肝細胞への脂肪蓄積が著明になり、10週目で炎症細胞の浸潤、15～20週で線維化が進展することが明らかとなった。また、高脂肪食負荷0、5、10、15、20週の肝臓からRNA及びタンパク質を抽出して、ミトコンドリアの分裂に関与するdynamin related protein 1（DRP1）や、DRP1が結合するアダプター因子の一つであるmitochondrial fission factor（MFF）やマイトファジー機能関連蛋白p62の発現を検討した。NASHの病態進展に伴って、ミトコンドリア分裂因子であるDRP-1やMffの発現に変化は見られなかったが、マイトファジー機能不全を示唆するp62の発現が増加することが明らかとなった。

糖尿病・肥満などの生活習慣病の増加や超高齢化を背景として非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）あるいはNASH肝癌の罹患率が急増しており、脂肪肝からNASHを経て肝癌に至るNASHの発症・進展機構の解明と予防・治療法の開発は喫緊の課題である。本研究は、脂肪肝からNASHを経てほぼ全例が肝癌を発症するヒトのNASHの病態に酷似した経過を示す「NASHモデルマウス」と、ミトコンドリアの品質管理において重要な「マイトファジー活性を可視化する蛍光プローブ」を用いて、NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義を明らかにするとともに、ミトコンドリア機能やマイトファジー機能の改善がNASHの治療法となりうるかを明らかにすることを目指すものである。本年度は、NASHモデルマウスを用いてNASHの発症・進展過程の経時的変化を観察し、8週齢雄性MC4R-KOマウスに高脂肪食を負荷すると、負荷後5週目から肝細胞への脂肪蓄積が著明になり、10週目で炎症細胞の浸潤、15～20週で線維化が進展することが明らかとなった。また、高脂肪食負荷0、5、10、15、20週の肝臓からRNA及びタンパク質を抽出して、ミトコンドリアの分裂に関与するdynamin related protein 1（DRP1）や、DRP1が結合するアダプター因子の一つであるmitochondrial fission factor（MFF）やマイトファジー機能関連蛋白p62の発現を検討した。NASHの病態進展に伴って、ミトコンドリア分裂因子であるDRP-1やMffの発現に変化は見られなかったが、マイトファジー機能不全を示唆するp62の発現が増加することが明らかとなった。