共有結合DNAアプタマーと増殖型レトロウイルスを応用した膵癌免疫療法の開発

使用共价 DNA 适体和繁殖逆转录病毒开发胰腺癌免疫疗法

基本信息

  • 批准号:
    22K08837
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

膵癌は腫瘍免疫活性が低く、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の効果が乏しい現状であるが、共有結合DNAアプタマーを応用したICI(Immune checkpoint inhibit covalently-binding aptamers:ICIA)を開発し効果を検証する目的で研究を開始した。DNAアプタマーは生体内でDNAseの影響で速やかに分解されるため、効果が不安定という欠点がある。そこで共有結合を付加し安定したDNAアプタマーの作成の予備実験を施行した。Tabuchiらの論文(Chem. Commun.,2021,57,2483-86)を参考にthrombinに対するaptamer(thrombin binding aptamer:TBA) を共有結合化したアプタマーをコントロールとし、PD-L1に対する共有結合アプタマーを複数作成した。PD-L1に対するアプタマーの塩基配列は複数報告があるが、塩基数が比較的少なく複数検証された、aptPD-L1(Molecular Therapy-Nucleic Acids20165,e397)を選択し、16番目、20番目、45番目のT残基にwarheadを導入した共有結合型アプタマーを作成した。SDS-PAGEで観察すると、コントロールのTBAはthrombinとの結合が確認されたが、PD-L1とcovalent aptamer(T16,T20,T45,3riplet)の4種類はいずれも結合を確認できなかった。Native-PAGやSELEX bufferを用いたり、bufferの種類や条件設定を複数施行したが、いずれも結合を確認できなかった。そこで、癌細胞の増殖因子VEGF165に対する共有結合アプタマーを作成し実験系がワークしているかを検証した。結果、VEGF165共有結合アプタマー(T4,T17,T22)は3種ともVEGFとの結合が確認された。
The present study on the effect of ICI(Immune checkpoint inhibitor covalently-binding aptamers) on tumor immune activity and immune response began. The DNA in the body is rapidly decomposed and the results are unstable. The preparation of DNA for binding to a DNA molecule Tabuchi's paper (Chem. Commun., 2021, 57, 2483 -86) Reference Thrombin Binding Aptamer(Thrombin Binding Aptamer:TBA) PD-L1 is the most common type of nucleotide sequence that can be used in Molecular therapy-Nucleic Acids (e397). SDS-PAGE was used to detect the binding of TBA and thrombin to PD-L1 covalent aptamers (T16,T20,T45,3riplet). Native-PAG SELEX buffer is used in combination with the buffer type and condition setting. The expression of VEGF-165 in human breast cancer cells was detected by PCR. The results showed that VEGF165 had a total of 3 binding sites (T4,T17,T22).

项目成果

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