Development of novel molecular targeted therapy and immunotherapy for high-grade neuroendocrine carcinoma of the lung and analysis of resistance mechanisms

原発性肺癌の中のうち、肺高悪性度神経内分泌癌（肺HGNEC）は他の組織型に比べて生物学的悪性度が高いため、進行が早く予後不良である。近年になり、その分子病理学的特徴が少しずつ解明され、そのサブタイプ分類や治療標的分子が明らかにされてきた。しかし、実臨床ではそうした基礎研究の成果が結びついているとは言い難く、依然として肺HGNECの患者の治療選択肢は少なく予後の大きな改善には至っていない。本研究は、肺HGNECに対して、合成致死に基づく新規分子標的治療薬と、近年の癌薬物療法で重要な位置づけとなっている免疫チェックポイント阻害薬の薬剤感受性を細胞株や患者由来腫瘍オルガノイドを用いて解析するとともに、その治療前後における、腫瘍細胞と腫瘍微小環境の変化や耐性機序についても詳細に検討し、今後の実臨床における新たな治療展開へと結びつけることができる発見を導き出すことを目的とする。2022年度は、ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1の分子マーカーによるサブタイプが明らかになっている肺高悪性度神経内分泌癌完全切除症例50例に対して、腫瘍細胞及び間質細胞におけるPD-L1発現状況を免疫染色で確認した。また、間質細胞において腫瘍促進性または腫瘍抑制性に機能するポドプラニンについて、その蛋白発現状況を免疫染色で確認した。これらの結果を基に、肺高悪性度神経内分泌癌の分子サブタイプとPD-L1の関連、またポドプラニン陽性癌関連線維芽細胞との関連を確認している。

原発性肺癌の中のうち、肺高悪性度神経内分泌癌（肺HGNEC）は他の組織型に比べて生物学的悪性度が高いため、進行が早く予後不良である。近年になり、その分子病理学的特徴が少しずつ解明され、そのサブタイプ分類や治療標的分子が明らかにされてきた。しかし、実臨床ではそうした基礎研究の成果が結びついているとは言い難く、依然として肺HGNECの患者の治療選択肢は少なく予後の大きな改善には至っていない。本研究は、肺HGNECに対して、合成致死に基づく新規分子標的治療薬と、近年の癌薬物療法で重要な位置づけとなっている免疫チェックポイント阻害薬の薬剤感受性を細胞株や患者由来腫瘍オルガノイドを用いて解析するとともに、その治療前後における、腫瘍細胞と腫瘍微小環境の変化や耐性機序についても詳細に検討し、今後の実臨床における新たな治療展開へと結びつけることができる発見を導き出すことを目的とする。2022年度は、ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1の分子マーカーによるサブタイプが明らかになっている肺高悪性度神経内分泌癌完全切除症例50例に対して、腫瘍細胞及び間質細胞におけるPD-L1発現状況を免疫染色で確認した。また、間質細胞において腫瘍促進性または腫瘍抑制性に機能するポドプラニンについて、その蛋白発現状況を免疫染色で確認した。これらの結果を基に、肺高悪性度神経内分泌癌の分子サブタイプとPD-L1の関連、またポドプラニン陽性癌関連線維芽細胞との関連を確認している。