固形癌における抗腫瘍薬の薬剤耐性を改善するグルタミン代謝抑制化合物の開発

开发谷氨酰胺代谢抑制化合物以改善实体瘤抗肿瘤药物的耐药性

• 批准号: 22K09006
• 负责人: 増田 隆明
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09006/
• 关键词: Gefitinib; 薬剤耐性; 治療化合物; 固形がん; グルタミン代謝

先行研究において、Gefitinib抵抗性肺がん細胞株であるH1975とA549を対象として、ライブラリー化合物約2000種類を用いてスクリーニングを行ったところGefitinib併用にて最も高い細胞増殖抑制効果、apoptosis誘導を認める化合物74L-1を同定した。本研究では、in vivoでの検証とそのメカニズムの解明、さらにGefitinib以外の治療薬の抵抗性改善効果の検討を目的としている。まず肺がんオルガノイド（EGFRのT790M変異を有するヒト肺癌オルガノイド）を用いて抗腫瘍効果の評価を行ったところ74L-1のGefitinib抵抗性改善効果が確認された。次に、Gefitinib +74L-1投薬前後の細胞の代謝産物を網羅的に観察することで（メタボローム解析）74L-1のメカニズムを検索したところ、グルタミン代謝抑制が観察された。現在マウスを用いたin vivoでの抗腫瘍効果の検証と、グルタミン代謝における作用点を検討している。

在先前的研究中，我们使用了大约2,000个文库化合物筛选了H1975和A549，它们是耐吉非替尼的肺癌细胞系，并鉴定出与Gefitinib合并时表现出最高细胞增殖抑制作用和诱导的细胞增殖抑制作用和诱导最高的化合物74L-1。这项研究旨在验证体内，澄清其机制，并研究除吉非替尼以外的其他治疗剂以提高耐药性的作用。首先，我们使用肺癌器官（携带EGFR T790M突变的人类肺癌器官）评估了抗肿瘤作用，并确认了74L-1的作用以提高吉非替尼的耐药性。接下来，通过全面观察Gefitinib +74L-1之前和之后的细胞代谢产物（代谢组分析），搜索了74L-1的机理，并抑制了谷氨酰胺代谢。目前，我们正在使用小鼠检查体内抗肿瘤效应，并检查谷氨酰胺代谢中的作用点。

项目成果

大腸がんにおける新規ドライバー遺伝子Ribonucleic Acid Expor1(RAE1)の機能解析

新型驱动基因核糖核酸 Expor1 (RAE1) 在结直肠癌中的功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 増田隆明;小林雄太;中野祐輔;橋本雅弘;大楽勝司;阿部正;斉藤秀幸;安東由貴;大里祐樹;中野貴文;高橋純一;久松雄一;戸島剛男;米村祐輔;三森功士
• 通讯作者: 三森功士

大腸癌新規ドライバー遺伝子候補BRD3の同定と臨床的意義

结直肠癌新型候选驱动基因BRD3的鉴定及其临床意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 橋本雅弘;増田隆明;久松雄一;戸島剛男;米村祐輔;植村守;江口英利;土岐祐一郎;森正樹;三森功士
• 通讯作者: 三森功士

食道癌染色体コピー数解析による新規ドライバー遺伝子候補Programmed Cell Death 10(PDCD10)の同定

通过食管癌染色体拷贝数分析鉴定新型驱动基因候选程序性细胞死亡10（PDCD10）

• 发表时间: 2022
• 作者: 増田 隆明;平木 嘉樹;斉藤 秀幸;阿部 正;安東 由貴;高橋 純一;久松 雄一;戸島 剛男;米村 祐輔;三森 功士
• 通讯作者: 三森 功士

Mutated genes on ctDNA detecting postoperative recurrence presented reduced neoantigens in primary tumors in colorectal cancer cases.

• DOI: 10.1038/s41598-023-28575-3
• 发表时间: 2023-01-24
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6

大腸癌新規遺伝ドライバー遺伝子候補PEDS1の同定と臨床的意義

结直肠癌新型候选基因驱动基因PEDS1的鉴定及临床意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 大樂 勝司;増田 隆明;斉藤 秀幸;中野 祐輔;橋本 雅弘;阿部 正;安東 由貴;大里 祐樹;中野 貴文;高橋 純一;久松 雄一;戸島 剛男;米村 祐輔;衛藤 謙;池上 徹;三森 功士
• 通讯作者: 三森 功士