Ischemic postconditioning mechanism mediated by mitochondrial calcium uniporter

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虚血再灌流障害に対する神経保護作用として、虚血ポストコンディショニング（PostC）現象が知られている。PostCの重要なプロセスの一つは、ミトコンドリアATP依存性カリウム（mito-KATP）チャネルの開口とミトコンドリア膜電位の脱分極であり、これをきっかけにミトコンドリア透過性移行孔（mPTP）が低伝導で開口し、ミトコンドリアからカルシウムイオンが放出される。ミトコンドリアカルシウムユニポーター（MCU）は、ミトコンドリア内膜に存在するCa2+を内側に取り込むための高感度トランスポーターとして知られており、神経変性疾患、がん、虚血性脳卒中などの疾患の新たな治療標的として注目されている。今回はMCUのPostCへに関与について研究を進めた。本研究では、C57BLマウスの海馬CA1錐体細胞に全細胞パッチクランプ法を用い、PostCにおいてRuthenium red 265（Ru265）によるMCU阻害下で、自発性興奮性シナプス後電流（sEPSC）、細胞内Ca2+濃度、ミトコンドリア膜電位、N-メチルD-アスパルテート受容体（NMDAR）電流の変化を計測した。MCUの阻害により、再灌流後のsEPSC発生率（p = 0.008）、NMDAR電流（p < 0.001）、細胞内Ca2+濃度（p < 0.001）、死細胞（p < 0.001）が有意に増加し、PostCにおける神経保護作用が除去されていることが示されました。さらに、Ru265を添加したPostCにおけるミトコンドリア脱分極は、再灌流後に徐々に減少した（p < 0.001）。これらの結果から、MCUはPostCにおいて、ミトコンドリアの脱分極を維持することでNMDARの過活性化を抑制し、I/R障害に対する細胞内Ca2+濃度の上昇を防ぐという重要な役割を担っていると考えられる。