肺腺癌細胞が骨微小環境に適応する因子とこれを制御するmicroRNAの同定

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肺癌は進行例に骨転移を認める例も多く、がん関連死亡の最も重要な病態のひとつである。肺癌の最も主要な組織型である腺がんのうち、充実性腺がんでは低分化型に分類され、高率に溶骨性の骨転移巣を形成することが知られている。我々は、これまでに溶骨性変化を示す乳がんの骨転移巣において、RANKL-RANKシグナルを介して誘導された破骨細胞により骨が破壊されることを明らかにした (Futakuchi M, Cancer Sci, 2009)。さらに造骨性変化を示す前立腺がんの骨転移巣においても、RANKL-RANKシグナルで破骨細胞が活性化される分子メカニズムを明らかにした(Lynch C and Futakuchi M, Cancer cell, 2005)。 これらの結果からRANKL-RANKシグナルは、がんの種類に関わらず破骨細胞の活性化に重要な役割を示すことが示唆された。原発巣において肺腺癌細胞がRANKLを既に発現しているなら、骨転移巣での肺腺癌細胞の増殖を予測できるが、臨床的に予測するのは困難である。従って我々は、充実性腺癌の成分を含む肺腺癌症例において骨転移巣が形成されるには、骨微小環境に到達した肺腺癌細胞がRANKLを発現する形質を獲得すること、および骨微小環境に適応して増殖した結果、骨転移巣が形成されると考え、骨転移巣で増殖する肺腺癌細胞はRANKLを発現する形質を獲得し骨微小環境に適応し増殖していること、その形質獲得にはエピジェネティックな変化が関与すると仮説を立てた。本研究では、1) 骨微小環境におけるmicroRNAによるRANKLの発現制御、2) 骨微小環境において肺腺癌細胞が獲得したRANKL以外の因子の同定および、3) 同定された因子およびmicroRNAの骨転移形成における機能解析を動物実験で検証する。