低酸素下でのみ薬剤を遊離作用可能にしたプロドラッグを用いた骨肉腫治療の開発

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【研究目的】現在、悪性骨軟部腫瘍（肉腫）においてドキソルビシンは、多くの薬剤の比較試験が行われ、最も重要な薬剤であるが、ドキソルビシンは副作用が強く、骨髄抑制、心臓毒性、肝臓毒性などの重篤な副作用の軽減とより抗腫瘍効果を上げることは急務である。【研究実施計画】我々は低酸素下で薬剤遊離するドキソルビシンプロドラッグを用いて、従来のドキソルビシンでは到達できない血流の届かない低酸素部位の腫瘍深部にまでドキソルビシンを届け、さらに血液や心臓などの酸素が豊富な部位では、薬理作用が発揮されないため、副作用が劇的に低下することを検証することとした。現在、先行研究と同様に骨肉腫担癌マウスを作成し抗腫瘍効果について検証を行っている。【結果】ドキソルビシンプロドラッグは体重減少なく、抗腫瘍効果を示す傾向にあるが、ヌードマウスとケージの確保などの問題もありN=３まで行うことができた。N＝7～10まで行い有意差を検討する予定である。骨髄毒性の代表であるWBCは、ドキソルビシン８ｍｇ投与群はコントロールと比較して有意に低下しているのに対して、ドキソルビシンプロドラッグ投与群はコントロールと比較して有意差を認めなかった。さらに肝機能の指標となるＡＳＴ、ＡＬＴは、ドキソルビシン８ｍｇ投与のみがすべての群と比較してして上昇していた。心筋障害の指標となるＣＫＭＢ、腎毒性の指標となるＣｒはすべての群で有意な差を認めなかった。この血液検査により、ドキソルビシンプロドラッグは血液毒性、肝臓毒性を軽減できることが有意な差を持って軽減できることが分かった。さらにドキソルビシン投与群には心筋細胞空胞化がみられるが、ドキソルビシンプロドラッグには空胞化が見られないことより、ドキソルビシンプロドラッグは心臓毒性が少ないことが分かってきた。妊孕性の影響についても検証中である。