オルガネラクラスターの喚起により卵子妊孕性に影響を与える環境化学物質の解明

卵子の妊孕性を吟味できるタイミングとして、顕微受精へ用いられる際の限られた裸化後の時間が挙げられる。健康な児の誕生までを鑑みて顕微鏡下短時間で視認可能なもののうち細胞内構造であれば、オルガネラクラスター（細胞小器官が群がって大きな塊の様に目視される構造体）形成が低妊孕性指標の一つとして位置付けられている。ミトコンドリアは融合と分裂を繰り返す動的なオルガネラである。融合-分裂バランスが不調となる遺伝子改変マウス卵子内ではオルガネラクラスターの発生がみられ、ミトコンドリアの融合-分裂制御タンパク質の分子レベルでの関与が示唆される。例えば副流煙曝露の指標に卵胞液中のニコチン代謝物が用いられるように、卵子は胎児期に形成されてから成人後の排卵に至るまで、環境中の化学物質に曝されるが、ミトコンドリアの融合-分裂バランスへ影響を与えるものは、これまでわかっていない。本研究では、環境化学物質による撹乱の標的としてミトコンドリア分裂に必須の因子であるDynamin related protein 1（Drp1）タンパク質を設定する。令和4年度は、Drp1との親和性を基にした候補物質の選抜に取り掛かった。まずはDrp1 タンパク質の表面において、環境化学物質との相互作用で活性が大きく撹乱されうるポケットのような場所の探索を試みた。他の研究グループの文献情報を元にmitochondrial division inhibitor-1（mdivi-1）と呼ばれるDrp1 の阻害剤とその構造類似化合物に着目した。ミトコンドリアの分裂阻害活性の高いmdivi-1 が最も安定にフィットし（自由エネルギー値によって安定性が算出される）、ミトコンドリア分裂阻害活性のない構造類似化合物では全くフィットしないようなDrp1 表面のポケット候補をMolDesk Screening ソフトウェアを用いて選定した。

卵子の妊孕性を吟味できるタイミングとして、顕微受精へ用いられる際の限られた裸化後の時間が挙げられる。健康な児の誕生までを鑑みて顕微鏡下短時間で視認可能なもののうち細胞内構造であれば、オルガネラクラスター（細胞小器官が群がって大きな塊の様に目視される構造体）形成が低妊孕性指標の一つとして位置付けられている。ミトコンドリアは融合と分裂を繰り返す動的なオルガネラである。融合-分裂バランスが不調となる遺伝子改変マウス卵子内ではオルガネラクラスターの発生がみられ、ミトコンドリアの融合-分裂制御タンパク質の分子レベルでの関与が示唆される。例えば副流煙曝露の指標に卵胞液中のニコチン代謝物が用いられるように、卵子は胎児期に形成されてから成人後の排卵に至るまで、環境中の化学物質に曝されるが、ミトコンドリアの融合-分裂バランスへ影響を与えるものは、これまでわかっていない。本研究では、環境化学物質による撹乱の標的としてミトコンドリア分裂に必須の因子であるDynamin related protein 1（Drp1）タンパク質を設定する。令和4年度は、Drp1との親和性を基にした候補物質の選抜に取り掛かった。まずはDrp1 タンパク質の表面において、環境化学物質との相互作用で活性が大きく撹乱されうるポケットのような場所の探索を試みた。他の研究グループの文献情報を元にmitochondrial division inhibitor-1（mdivi-1）と呼ばれるDrp1 の阻害剤とその構造類似化合物に着目した。ミトコンドリアの分裂阻害活性の高いmdivi-1 が最も安定にフィットし（自由エネルギー値によって安定性が算出される）、ミトコンドリア分裂阻害活性のない構造類似化合物では全くフィットしないようなDrp1 表面のポケット候補をMolDesk Screening ソフトウェアを用いて選定した。