PDXとドラッグスクリーニングによるARID1A変異婦人科がんの個別化医療開発

本研究では、予後不良である抗がん剤抵抗性卵巣癌・子宮体癌に高頻度に認めるARID1A変異に着目し、この遺伝子変異をもつ癌に特徴的な脆弱性を利用した新しい個別化医療の開発を目指している。まず、我々は大阪大学薬学研究科との共同研究にて、FDA承認された薬剤ライブラリーを用いたLarge scale drug screeningを行った。このscreeningでは、ARID1A変異を持つ (ARID1A タンパク低発現) 卵巣明細胞癌細胞株OV207と子宮体癌細胞株HEC1Aと、それぞれの細胞株のDoxycycline誘導性ARID1A強制発現株を用いて、各薬剤を三日間暴露し、WST assayによって比較検討した。1134種の薬剤のうち、OV207とHEC1Aの療法でCell viabilityが50%以下となる化合物63種を同定した。そのうち、再現性を確認し、Doxycycline投与あるいは非投与での差が30%以上となる薬剤を11種検出した。現在これら候補薬剤の抗腫瘍効果、ARID1A発現の有無との関連についてIn vitroで検討を行っている。また今後動物実験モデルでの検討で用いる、婦人科癌患者由来腫瘍 (Patient-derived xenograft; PDX) 同所移植マウスモデルの作成も行っている。現在のところ、卵巣癌PDXを20モデル、子宮体癌PDXモデルを3モデル移植した。PDX腫瘍の回収率は約75%であり、順調にPDXの樹立を行うことが出来ている。今後これらのモデルのARID1A変異の有無の確認、AIRD1Aタンパクの発現を確認する。

本研究では、予後不良である抗がん剤抵抗性卵巣癌・子宮体癌に高頻度に認めるARID1A変異に着目し、この遺伝子変異をもつ癌に特徴的な脆弱性を利用した新しい個別化医療の開発を目指している。まず、我々は大阪大学薬学研究科との共同研究にて、FDA承認された薬剤ライブラリーを用いたLarge scale drug screeningを行った。このscreeningでは、ARID1A変異を持つ (ARID1A タンパク低発現) 卵巣明細胞癌細胞株OV207と子宮体癌細胞株HEC1Aと、それぞれの細胞株のDoxycycline誘導性ARID1A強制発現株を用いて、各薬剤を三日間暴露し、WST assayによって比較検討した。1134種の薬剤のうち、OV207とHEC1Aの療法でCell viabilityが50%以下となる化合物63種を同定した。そのうち、再現性を確認し、Doxycycline投与あるいは非投与での差が30%以上となる薬剤を11種検出した。現在これら候補薬剤の抗腫瘍効果、ARID1A発現の有無との関連についてIn vitroで検討を行っている。また今後動物実験モデルでの検討で用いる、婦人科癌患者由来腫瘍 (Patient-derived xenograft; PDX) 同所移植マウスモデルの作成も行っている。現在のところ、卵巣癌PDXを20モデル、子宮体癌PDXモデルを3モデル移植した。PDX腫瘍の回収率は約75%であり、順調にPDXの樹立を行うことが出来ている。今後これらのモデルのARID1A変異の有無の確認、AIRD1Aタンパクの発現を確認する。