寄生虫感染とシリコーンオイル使用眼で観察される網膜障害の原因はフェロトーシスか？

铁死亡是否是暴露于寄生虫感染和硅油的眼睛中观察到的视网膜损伤的原因？

• 批准号: 22K09810
• 负责人: 兼子 裕規
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09810/
• 关键词: 網膜フェロトーシス; Toxoplasma gondii; LA-ICP-MS; Malondialdehyde; GPx4; 寄生虫; トキソプラズマ; シリコーンオイル; フェロトーシス

本研究では研究課題の核心をなす学術的「問い」として、ヒトの眼トキソプラズマ症やシリコーンオイル注入眼では網膜がFeを過剰に取込んでおり、これら疾患で見られる網膜障害にフェロトーシスが深く関与しているという仮説を立て研究を進めている。2022年度の研究によって、Toxoplasma gondii(T.gondii)感染ヒト眼球切片の網膜内からFeがLA-ICP-MS法によって検出された。またT.gondii感染後に眼球内投与した安定同位体Fe57がマウス網膜内に有意に多く検出された。Fe57は自然界に約2%しか存在しないことから、ここで検出されたFe57は人工的に硝子体投与したFeと判断できる。この実験結果から、感染後に硝子体液中Feが網膜内に有意に取り込まれることが確認された。このT.gondii感染マウス網膜における鉄関連遺伝子を調べたところ、Fe取込に関与するTfrcやDmt1、Fe蓄えに関与するFthやFtlが亢進し、Fe排出に関与するFpnが抑制されたいたことから、網膜がFeを取り込む遺伝子的な動きが観察された。また、脂質酸化のマーカーであるmalondialdehydeや4-hydroxynonenal（4-HNE）が亢進しており、Glutathione Peroxidase 4（GPx4）が低下していた。これらのことからT.gondii感染によって網膜のFe取込だけでなくフェロトーシスの関与が強く示唆された。

这项研究基于以下假设：研究主题的核心学术问题是，视网膜在人类的眼癌和注入硅油注入的眼睛中导致过多的Fe，而螺旋生殖深深涉及这些疾病中的视网膜疾病。一项2022年的研究通过LA-ICP-MS方法从弓形虫（T. gondii）感染的人眼切片的视网膜内检测到Fe。此外，在小鼠视网膜中检测到T. gondii感染后，在眼内施用了更稳定的同位素Fe57。由于FE57仅存在于自然界中，因此可以判断此处检测到的FE57是人为地给予玻璃体的。该实验结果证实，在感染后，玻璃体中的FE在视网膜中显着掺入了视网膜中。当我们研究了弓形虫感染的小鼠视网膜中与铁相关的基因时，我们观察到与Fe摄取，FTH和FTL有关的TFRC和DMT1涉及Fe储存的TFRC和DMT1增加了，而FPN则增加了，而FPN涉及Fe Excretion，并且被抑制了Retina，并且在Fe中占据了Retina。此外，增加脂质氧化的标记，丙二醛和4-羟基烯烯（4-HNE），它们是活性的，并且谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）降低。这些结果强烈表明，Gondii感染不仅涉及视网膜Fe摄取，而且还涉及延细。

项目成果

微生物性眼疾患の検査技術、微生物性眼疾患治療薬

微生物眼病检测技术、微生物眼病治疗药物

• 发表时间: 2022

硝子体液中の鉄を標的とした眼トキソプラズマ症の病態理解と新規診断法・治療法の開発

了解眼弓形虫病的病理学并开发针对玻璃体液中铁的新诊断和治疗方法

• 发表时间: 2023
• 作者: 1.Shimizu H;Takayama K;Yamada K;Suzumura A;Sato T;Nishio Y;Ito M;Ushida H;Nishiguchi KM;Takeuchi M;Kaneko H;兼子裕規
• 通讯作者: 兼子裕規