プロテインキナーゼN3の構造から探る破骨細胞機能制御機構と阻害剤の臨床応用

点击翻译按钮获取中文摘要

骨吸収の亢進は、骨粗鬆症、歯周病及び関節リウマチなどの疾患における骨量減少の原因である。骨吸収を制御するシグナル系を明らかにすることは、それを標的とした新たな骨吸収抑制薬の開発につながる。我々は、これまでに、破骨細胞の骨吸収活性の制御機構について解析してきた。破骨細胞は、骨吸収に際して、その細胞骨格をダイナミックに変化させる。破骨細胞のアクチン細胞骨格再編成が、Wnt非古典経路のシグナルにより促進されることを見出し、その下流でRhoエフェクターであるプロテインキナーゼN3(Pkn3)が活性化されることが重要であることを明らかにした。Pkn3は、セリン/スレオニンキナーゼである。過去にリコンビナントのPkn3を用いた解析により、既知のセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤のうち、Pkn3阻害活性を有する物が複数報告されている。本研究課題においては、Pkn3がどのように破骨細胞の骨吸収活性を抑制するか、また、Pkn3阻害剤がin vivoにおいて骨吸収を抑制する治療薬になり得るか、ということを目的としている。令和4年度、in vitroの実験系において複数のPkn3阻害剤を用いて破骨細胞の骨吸収活性に対する効果を調べたところ、強い抑制効果を持つ化合物が見つかった一方、抑制効果が認められない化合物もあった。このことから、破骨細胞に発現するPkn3は、既知のものと異なるバリアントである可能性が示唆された。In vivoにおいて、骨吸収亢進モデルマウスにPkn3阻害活性を有する化合物を投与したところ、骨量の減少を抑えることが出来た。