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ヒト赤芽球の脱核におけるエネルギー代謝制御機構の解明

阐明人成红细胞剜除术中能量代谢控制机制

基本信息

批准号：
15K09448
负责人：
布村渉
金额：
$ 3万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15K09448/
关键词：
ヒト赤芽球 CFU-E 脱核グルコース解糖系 ATP HIF1α 乳酸脱水素酵素酸素濃度

项目摘要

ヒト赤芽球は酸素濃度5%以下の低酸素環境下で１日に約2000億個の脱核をして赤血球に成熟する。本研究では、ヒト赤芽球のエネルギー代謝の制御機構を明らかにし、脱核のメカニズムとその生物学的意義の解明を目指している。平成28年度では、解糖系関連分子の発言と翻訳後修飾に焦点を絞りCFU-Eから脱核までの経時的な変化について以下の成果を得た。（１）ピルビン酸脱水素酵素（PDH）のセリン300番残基は、CFU-Eから脱核まで持続的にリン酸化されていたことから、酸化的リン酸化によるATP産生が抑制されていると考えられた。ヒト赤芽球のPDHリン酸化酵素（PDK）のアイソザイムの中でPDK4は脱核に至るまで強く発現していたが、PDK1は経時的に減少し、PDK2とPDK3の発現は有意に低かった。（２）グルタミン酸代謝によるATP産生をDONで阻害すると、CFU-Eの増殖は抑制されたが脱核率は変化しなかった。（３）低酸素誘導因子（HIF1α）の発現阻害による脱核率との関係ついて、KC7F2を用いて解析した。阻害剤の濃度依存性にCFU-Eの増殖及び脱核率が低下したが、細胞内ATP量の有意な減少を認めることができなかった。（４）乳酸脱水素酵素（LDH）のヒト赤芽球アイソザイムの発現は、赤芽球の終末分化で経時的な変化がなく、また、成熟赤血球と同じくLDHB4を主体とする三種類であった。スチリペントール（LDHA及びLDHBの両方を阻害する）でLDH活性を阻害すると細胞内ATP量の減少に相関してCFU-Eの増殖率と脱核率の低下を認めた。一方、前年度報告したヒドロキシクロロキン（HCQ、自己免疫疾患治療薬）による脱核率の低下は、LDHの活性阻害ではないことが反応速度論的解析から明らかになったことから、赤芽球にはHCQによって細胞分化が阻害される標的分子の存在が示唆された。

About 200 billion denucleated erythrocytes mature in a day in a low-acid environment with an acid concentration of less than 5%. This study is aimed at clarifying the biological significance of the regulatory mechanism of the metabolism of red buds and enucleated red buds. In 2008, the following results were obtained: the development and post-transformation modification of glycogen-related molecules in CFU-E and the transformation of nucleated molecules in H2O. (1) The 300 residues of PDH are inhibited by the presence of CFU-E, which is the most important enzyme in the enzyme. PDK4 was de-nucleated to the highest level, PDK 1 was de-nucleated to the lowest level, PDK2 and PDK 3 were de-nucleated to the lowest level. (2) ATP production was inhibited by DON and CFU-E proliferation was inhibited by DNR. (3) The relationship between the inhibition of HIF-1α and the denucleation rate, and the analysis of KC7F2. The concentration dependence of the inhibitor on the proliferation and denucleation of CFU-E decreased, and the intracellular ATP content decreased intentionally. (4) Lactate dehydratase (LDH) is the enzyme of three kinds: the development of LDH, the terminal differentiation of LDH, the differentiation of LDH, and the main body of LDH. The inhibition of LDH activity and the decrease of intracellular ATP content are related to the reduction of CFU-E proliferation and denucleation rate. A recent annual report showed that there was a decrease in the denucleation rate and inhibition of LDH activity, and the presence of target molecules that inhibit cell differentiation in response to HCQ.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Conserved and unique enzymatic and thermodynamic properties of lactate dehydrogenase in skeletal muscle of ectothermic, mesothermic and endothermic vertebrates.

变温、中温和吸热脊椎动物骨骼肌中乳酸脱氢酶的保守且独特的酶学和热力学性质。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Goto;T.;Nakagawa;M.;Sugawara;K.;Takahashi;C.;Yonezawa;M.;Wakui;H.;& Nunomura;W.
通讯作者：
W.

Expression and membrane binidng profiles of α-synuclein in human erythroid cells.

人红细胞中 α-突触核蛋白的表达和膜结合谱。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ubukawa;K.;Sugawara;K.;Araki;K.;Asanuma;K.;Yamashita;J.;Hayakawa;E.;Kobayashi;I.;Guo;Y.;Takahashi;N.;Wakui;H.;Sawada;K.;Mochizuki;H.;& Nunomura;W.
通讯作者：
W.

Biological significance of α-synuclein binding to phosphatidylserine in human erythroid cells.

α-突触核蛋白与人红系细胞中磷脂酰丝氨酸结合的生物学意义。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
ugawara;K.;Araki;K.;Asanuma;K.;Hayakawa;E.;Goto;T.;Ubukawa;K.;Kobayashi;I.;Guo;Y.;Takahashi;N.;Wakui;H.;Sawada;K.;Mochizuki;H.;& Nunomura;W.
通讯作者：
W.

Regulation of energy metabolism during human erythropoiesis.

人类红细胞生成过程中能量代谢的调节。