転写因子ATF4を標的とした生活習慣病によるアルツハイマー病発症機構の解明

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高齢化社会において急増するアルツハイマー病は、脳内におけるアミロイドβタンパク質（Aβ）の異常産生によって神経細胞死が引き起こされ、認知障害をもたらす。しかし、ほとんどのアルツハイマー病は未だ原因が不明であり、発症の分子機構も明確でない。本研究は、アルツハイマー病の危険因子である生活習慣に起因する肥満や糖尿病がもたらすストレスシグナル（小胞体ストレス）によるAβ産生増加機構の解明を目的とし、研究機関において以下の新規機構を明らかにした。①アルツハイマー病モデルマウス（APP23）及び老齢マウスの脳において、リン酸化eIF2αとATF4の発現レベルの上昇が認められた。さらに、APP23マウスの脳内Aβ凝集の周囲でも同じく発現上昇が認められた。②APP23マウスと肥満モデルマウス（db/db）の交配により作製した二重変異マウスは３ヶ月で死に至った。さらにATF4の発現も上昇した。③eIF2αの脱リン酸化に関与するGADD34を誘導するフラボノイドの一種ケルセチン（quercetin）を与えたAPP23マウス及び老齢マウスは聴覚恐怖刺激記憶評価試験において記憶が改善された。