筋幹細胞が分泌する多能性因子netrin-4による筋線維型及び筋管形成の制御機構

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骨格筋は筋細胞（筋線維）が束となり構成され、代謝・収縮特性の違いから遅筋型筋線維と速筋型筋線維に分類できる。骨格筋の量や質の向上には、筋線維の肥大や筋線維型の制御が不可欠である。筋線維型は、筋線維を取り巻く運動神経の刺激強度や頻度によって制御される機構が主流である。しかし近年、神経支配とは独立して、筋分化の過程で筋幹細胞が互いに融合して新生筋線維（筋管）を形成する際に細胞外因子を多量に合成、分泌することで、自律的に筋線維型が制御される新奇アイデアが示された。特に、筋幹細胞が合成するnetrin-4は筋管の速筋化の誘導とともに、筋管形成自体も促進する特異な因子であることを見出しつつある。そこで本研究課題では、netrin-4による筋線維型および筋管形成の制御に関与する受容体や細胞内シグナル経路といった詳細なメカニズムを解明する。2022年度は、まず筋管の速筋化についての制御機構を解明するためにnetrin-4の受容体探索を行った。はじめに速筋型と遅筋型の筋管における受容体の発現量を比較したところ、neogenin、Unc5A、Unc5Bの受容体が速筋型の筋管で発現量が高かった。また、neogeninがnetrin-4に結合することも確認できた。以上の結果より筋管の速筋化に関与する受容体の候補を同定できた。続いて、筋管形成の制御機構に着目して検証を行った。筋幹細胞由来の継代筋芽細胞を用いて、netrin-4の発現抑制による筋分化に関わる転写制御因子の発現量を解析したところ、MyoDの発現量が減少した。さらに筋芽細胞同士の融合に直接的に関与する膜タンパク質であるMyomixerの発現量も低下した。MyomixerはMyoDによって転写が誘導される因子であるため、netrin-4→MyoD→Myomixerのシグナリング軸で細胞同士の融合を通して筋管形成に関与することが考えられた。