筋幹細胞が分泌する多能性因子netrin-4による筋線維型及び筋管形成の制御機構

肌肉干细胞分泌的多能因子netrin-4对肌纤维类型和肌管形成的控制机制

• 批准号: 22KJ2488
• 负责人: 前野 岳大
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2488/
• 关键词: 筋幹細胞; 新生筋線維（筋管）; 筋線維型; 速筋型; netrin-4; neogenin; Unc5A; Unc5B

骨格筋は筋細胞（筋線維）が束となり構成され、代謝・収縮特性の違いから遅筋型筋線維と速筋型筋線維に分類できる。骨格筋の量や質の向上には、筋線維の肥大や筋線維型の制御が不可欠である。筋線維型は、筋線維を取り巻く運動神経の刺激強度や頻度によって制御される機構が主流である。しかし近年、神経支配とは独立して、筋分化の過程で筋幹細胞が互いに融合して新生筋線維（筋管）を形成する際に細胞外因子を多量に合成、分泌することで、自律的に筋線維型が制御される新奇アイデアが示された。特に、筋幹細胞が合成するnetrin-4は筋管の速筋化の誘導とともに、筋管形成自体も促進する特異な因子であることを見出しつつある。そこで本研究課題では、netrin-4による筋線維型および筋管形成の制御に関与する受容体や細胞内シグナル経路といった詳細なメカニズムを解明する。2022年度は、まず筋管の速筋化についての制御機構を解明するためにnetrin-4の受容体探索を行った。はじめに速筋型と遅筋型の筋管における受容体の発現量を比較したところ、neogenin、Unc5A、Unc5Bの受容体が速筋型の筋管で発現量が高かった。また、neogeninがnetrin-4に結合することも確認できた。以上の結果より筋管の速筋化に関与する受容体の候補を同定できた。続いて、筋管形成の制御機構に着目して検証を行った。筋幹細胞由来の継代筋芽細胞を用いて、netrin-4の発現抑制による筋分化に関わる転写制御因子の発現量を解析したところ、MyoDの発現量が減少した。さらに筋芽細胞同士の融合に直接的に関与する膜タンパク質であるMyomixerの発現量も低下した。MyomixerはMyoDによって転写が誘導される因子であるため、netrin-4→MyoD→Myomixerのシグナリング軸で細胞同士の融合を通して筋管形成に関与することが考えられた。

Skeletal muscle は muscle cells (steel wire d) が beam と な り constitute さ れ, metabolic 収 shrinkage characteristics の violations い か ら 遅 reinforcement type steel wire type d と speed steel reinforcement wire d に classification で き る. The quantity and quality of the sinew and tendon are や upward に に, the sinew and tendon dimension are large や, the sinew and tendon dimension shape is controlled が and must not be lacking である. The muscle and line dimension が, muscle and line dimension を are controlled by the intensity や frequency によって of the muscle and line stimulation in the く movement of the enkana, the される mechanism が, and the mainstream である. し か し in recent years, god 経 dominate と は independent し て で muscle stem cells, muscle differentiation の process が mutual い に fusion し て new muscle line d (steel tube) を form す る を に abundant international に extracellular factor synthesis and secretion す る こ と で, self-discipline に muscle line type d が suppression さ れ る novel ア イ デ ア が shown さ れ た. に, muscle stem cells, synthetic す が る netrin - 4 は reinforced tube の speed reinforcement の induced と と も に, steel tube forming self も promote す る specific な factor で あ る こ と を shows し つ つ あ る. そ こ で this research topic で は, netrin - 4 に よ る muscle line type d お よ び steel tube forming の suppression に masato and す る や cells by let body シ グ ナ ル 経 road と い っ た detailed な メ カ ニ ズ ム を interpret す る. 2022 annual は, ま ず reinforced tube の speed reinforcement に つ い て の system royal institution を interpret す る た め に netrin - 4 の is let body exploration line を っ た. は じ め に speed type reinforced と 遅 reinforcement type の steel tube に お け る by let body の 発 quantity を now compare し た と こ ろ, neogenin, Unc5A, Unc5B の の が speed by let body muscle type steel tube で 発 high amount now が か っ た. Youdaoplaceholder0, neogeninがnetrin-4に in combination with する と と と と confirm で た た. The above <s:1> results よ the velocity of the tendon canal and its tendonization に are related to the <s:1> candidate of the する acceptor を and are determined by で た た た. Youdaoplaceholder0 続 て, the control institution for the formation of tendons and vessels に, <s:1> て検 certificate を, った. Muscle stem cell origin の 継 generation muscle を bud cells with い て, netrin - 4 の 発 now inhibit に よ る muscle differentiation に masato わ る planning write suppression factor の 発 now quantity を parsing し た と こ ろ, MyoD の 発 now decrease が し た. The さらに tendon bud cells are directly related to the に fusion of に and する membrane タ パ パ in the である of the substanticola であるMyomixer, and the occurrence of myomixer <e:1> is low. Myomixer は MyoD に よ っ て planning write が induced さ れ る factor で あ る た め, netrin - 4 - MyoD - Myomixer の シ グ ナ リ ン グ shaft で cells with confluence and の を tong し て steel tube forming に masato and す る こ と が exam え ら れ た.

项目成果

The muti-potent modulator netrin-1 synthesized in satellite cell-derived myoblasts isolated from the fast-twitch muscle may regulate fast-type myotube formation

从快肌分离的卫星细胞来源的成肌细胞中合成的多效调节剂 netrin-1 可能调节快速型肌管的形成

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahiro Suzuki;Takahiro Maeno;Mako Nakamura and Ryuichi Tatsumi.
• 通讯作者: Mako Nakamura and Ryuichi Tatsumi.