フェロトーシスによる造血制御機構の解明

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セレノシステインtRNA遺伝子（Trsp遺伝子）の欠失によるセレノプロテイン合成破綻モデルを用いて、正常造血におけるセレノプロテイン群による抗酸化機能の役割、活性酸素蓄積と血球分化について評価を行った。造血細胞特異的Trsp欠失（KO）マウスは顕著な脾腫を伴う大球性貧血やBリンパ球の分化障害を示した他、長期造血幹細胞（LT-HSC）の細胞周期亢進による短期造血幹細胞（ST-HSC）の増加を示した。さらにTrsp KOマウス由来の骨髄細胞と野生型細胞を混合した競合移植実験ではKOマウス由来のキメリズムが低下し、セレノプロテインがHSC自律的な機能維持に寄与することを明らかとした。さらにTrsp KOマウスのHSCはROSの蓄積を伴う細胞死を示し、抗酸化剤であるビタミンEや低酸素培養により部分的に回避された。さらにマウス骨髄由来の造血幹前駆細胞を用いたRNA-seqを実施したところ、抗酸化マスター転写因子であるNrf2標的遺伝子群の発現上昇が認められた。これは、セレノプロテイン欠失による活性酸素の蓄積がNrf2活性化を引き起こしていることが示唆された。また、Trsp KOマウスへのビタミンE欠乏食の投与は、活性酸素の蓄積を伴ってBリンパ球の分化障害を加速させた。以上の結果から、セレノプロテイン群はその抗酸化能を介して造血幹細胞維持、赤血球系、Bリンパ球の分化制御を担うことを明らかとした。腫瘍性造血について、Cas9発現AML細胞株にsgTrspを導入したところ、競合的培養条件下において経時的に減少し、セレノプロテインはAML細胞株の生存・増殖に必要不可欠であることを示した。