創薬ツール指向型主鎖へテロ置換ペプチドの網羅的合成法の開拓研究

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ヘテロ原子は様々な相互作用に関与するため、主鎖ヘテロ化ペプチド上のヘテロ原子がペプチドの物性および生物活性に与える影響について関心が集まっている。しかし、従来法ではその化学合成は極めて困難であった。そこで本研究課題ではロッセン転位反応による主鎖ヒドロキサム酸グリシンの主鎖アミノ化体への変換を鍵として、ペプチド合成最終段階での多様な選択的主鎖ヘテロ化法の開発を目指している。昨年度ではモデル基質においてロッセン転位と続くalpha位変換に成功していたため、本年度では基質汎用性検証や本法の応用展開について精査した。基質汎用性の面で問題となったのは、主鎖アミノ化体を与えるロッセン転位時に生成するイソシアネートが主鎖アミド結合と反応する点、および主鎖アミノ化体から他ヘテロ原子への変換に必須である亜硝酸ナトリウム添加時のチロシン側鎖のニトロ化であった。前者は主鎖アミドのベンジル保護による求核性の喪失、後者はラジカルスカベンジャーとしての没食子酸の添加により回避した。また、開発した主鎖ヘテロ化反応を用いて天然物サクチペプチド類の合成を達成するべく分子内チオエーテル化反応の開発に取り組んだ。その結果、分子内に保護システインとalpha-ヒドロキサム酸グリシンを含む基質において順次変換反応を行うことで、効率的に分子内チオエーテル化が進行し、モデル基質においてサクチオニンペプチドの合成に成功した。今後は実際の天然物合成に展開していく予定である。なお上記研究テーマ遂行過程でペプチド上のシステイン側鎖とトリプトファン側鎖を選択的に連結する反応を見出しており、本反応を利用した抗体修飾、および長鎖ペプチドのヘテロ２量化も同時に達成した。今後は医薬展開を指向して生物活性分子への構造展開を行っていく予定である。