中枢神経系における細胞老化機構の解明と個体老化・疾患への寄与の解析

今年度はまず、老化細胞のマーカー遺伝子p16INK4aの発現をレポートできるp16-tdTomatoマウスを用いて老齢マウスの脳組織におけるp16発現細胞(p16陽性細胞)を解析し、p16陽性神経細胞が加齢とともに多くの脳領域に蓄積することを見出した。p16INK4aはサイクリン依存性キナーゼの抑制を介して不可逆的な増殖の停止、そして細胞老化に寄与していると考えられている。一方、神経細胞は非増殖性の細胞であるため、加齢に伴いp16陽性神経細胞が蓄積するという本発見は、p16が非増殖性細胞の加齢性変化においても重要な役割を果たしている可能性を示唆している。次に、加齢に伴い蓄積するp16陽性神経細胞の性質を一細胞レベルで解析するため、老齢のp16-tdTomatoマウスからp16陽性細胞と陰性細胞とをFACSによって分取し、単一細胞RNA-seq解析を行った。その結果、p16陽性神経細胞は神経細胞としての機能が減弱した状態にあることを示唆する結果を得た。この発見をもとに、現在はp16陽性神経細胞の電気生理解析をはじめとする機能解析を行っている。また、自然加齢マウスに加えてアルツハイマー病モデルマウスをはじめとするいくつかの神経疾患モデルマウスも解析し、神経疾患に伴ってp16陽性神経細胞が蓄積することを見出した。さらに、一部の神経疾患モデルにおいては、p16陽性細胞に対してエピジェネティックな遺伝子操作を行うことにより、神経疾患症状の改善が可能であることを示唆するデータも得られた。

今年度はまず、老化細胞のマーカー遺伝子p16INK4aの発現をレポートできるp16-tdTomatoマウスを用いて老齢マウスの脳組織におけるp16発現細胞(p16陽性細胞)を解析し、p16陽性神経細胞が加齢とともに多くの脳領域に蓄積することを見出した。p16INK4aはサイクリン依存性キナーゼの抑制を介して不可逆的な増殖の停止、そして細胞老化に寄与していると考えられている。一方、神経細胞は非増殖性の細胞であるため、加齢に伴いp16陽性神経細胞が蓄積するという本発見は、p16が非増殖性細胞の加齢性変化においても重要な役割を果たしている可能性を示唆している。次に、加齢に伴い蓄積するp16陽性神経細胞の性質を一細胞レベルで解析するため、老齢のp16-tdTomatoマウスからp16陽性細胞と陰性細胞とをFACSによって分取し、単一細胞RNA-seq解析を行った。その結果、p16陽性神経細胞は神経細胞としての機能が減弱した状態にあることを示唆する結果を得た。この発見をもとに、現在はp16陽性神経細胞の電気生理解析をはじめとする機能解析を行っている。また、自然加齢マウスに加えてアルツハイマー病モデルマウスをはじめとするいくつかの神経疾患モデルマウスも解析し、神経疾患に伴ってp16陽性神経細胞が蓄積することを見出した。さらに、一部の神経疾患モデルにおいては、p16陽性細胞に対してエピジェネティックな遺伝子操作を行うことにより、神経疾患症状の改善が可能であることを示唆するデータも得られた。