金属相互作用天然物の大規模類縁体構築による機能解明と新機能分子創製

本研究は、金属との相互作用により特異な物理化学的・生物学的機能を示すペプチド系複雑天然物デルフチバクチンの構造機能相関解明と新規抗菌分子創出を目的とする。天然物類縁体群の合成と機能評価を基盤として得られる大規模かつ高精度な機能情報から、類縁体群の構造機能相関を解明し、金属イオンとの相互作用に基づく新規抗菌活性分子の創製を目指す。本天然物の立体化学決定と、大規模類縁体ライブラリー構築に向けて、当該年度はデルフチバクチンの堅牢性に優れた固相合成法を確立した。具体的には以下の4点の進捗を得た。(1)デルフチバクチンの構成要素であり、合成的供給を要する非タンパク質構成アミノ酸について、固相合成に適用するためにFmoc保護アミノ酸として調製した。側鎖の極性官能基を酸で除去可能な保護基で保護した。(2)3つの連続した不斉中心を有する第1残基のγアミノ酸は、不斉アルドール反応を基軸に、基質の立体化学とルイス酸添加の有無を使い分けることで立体選択的に8種類のジアステレオマーを調製した。(3)強塩基を用いて求核置換反応を促進することにより、デルフチバクチンC末端の環状ヒドロキサム酸を効率的に固相に導入する条件を確立した。(4) 固相における無痕跡型Staudingerライゲーションにより、α,β-デヒドロアミノ酸部位を立体選択的かつ高効率的に構築した。以上の確立した条件を用いて、天然物として想定されるジアステレオマーのうち1種類を選択して固相合成を行い、デルフチバクチンの平面構造を構築した。今後これを用いて各ジアステレオマーを網羅合成し、構造決定につなげる。

本研究は、金属との相互作用により特異な物理化学的・生物学的機能を示すペプチド系複雑天然物デルフチバクチンの構造機能相関解明と新規抗菌分子創出を目的とする。天然物類縁体群の合成と機能評価を基盤として得られる大規模かつ高精度な機能情報から、類縁体群の構造機能相関を解明し、金属イオンとの相互作用に基づく新規抗菌活性分子の創製を目指す。本天然物の立体化学決定と、大規模類縁体ライブラリー構築に向けて、当該年度はデルフチバクチンの堅牢性に優れた固相合成法を確立した。具体的には以下の4点の進捗を得た。(1)デルフチバクチンの構成要素であり、合成的供給を要する非タンパク質構成アミノ酸について、固相合成に適用するためにFmoc保護アミノ酸として調製した。側鎖の極性官能基を酸で除去可能な保護基で保護した。(2)3つの連続した不斉中心を有する第1残基のγアミノ酸は、不斉アルドール反応を基軸に、基質の立体化学とルイス酸添加の有無を使い分けることで立体選択的に8種類のジアステレオマーを調製した。(3)強塩基を用いて求核置換反応を促進することにより、デルフチバクチンC末端の環状ヒドロキサム酸を効率的に固相に導入する条件を確立した。(4) 固相における無痕跡型Staudingerライゲーションにより、α,β-デヒドロアミノ酸部位を立体選択的かつ高効率的に構築した。以上の確立した条件を用いて、天然物として想定されるジアステレオマーのうち1種類を選択して固相合成を行い、デルフチバクチンの平面構造を構築した。今後これを用いて各ジアステレオマーを網羅合成し、構造決定につなげる。